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Participação de mecanismos epigenéticos induzidos por metilação do DNA sobre o desenvolvimento das conseqüências comportamentais do estresse e sobre a expressão de genes envolvidos na neurobiologia da depressão

Processo: 11/17281-7
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de março de 2012 - 28 de fevereiro de 2014
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Neuropsicofarmacologia
Pesquisador responsável:Sâmia Regiane Lourenço Joca
Beneficiário:Sâmia Regiane Lourenço Joca
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Pesq. associados:Francisco Silveira Guimaraes
Assunto(s):Neurobiologia  Metilação de DNA  Epigênese genética  Antidepressivos  Expressão gênica 

Resumo

Estudos recentes indicam que mecanismos epigenéticos estariam envolvidos na neurobiologia da depressão. Por exemplo, a metilação do DNA, que está associada com a repressão transcricional, é aumentada pela exposição ao estresse. Considerando que níveis elevados de metilação em loci gênicos específicos foram encontrados no cérebro de suicidas, acredita-se que tal mecanismo epigenético poderia estar relacionado à fisiopatologia da depressão. Nesse sentido, resultados preliminares de nosso grupo de pesquisa indicaram que a administração sistêmica de inibidor da metilação de DNA induz efeito tipo antidepressivo no modelo do nado forçado. Contudo, os mecanismos moleculares e as estruturas encefálicas envolvidas nesses efeitos, bem como o perfil farmacológico induzido por esses tratamentos, ainda não foram investigados. Além disso, não foram testados os efeitos induzidos por esses tratamentos em animais submetidos a outros modelos animais preditivos de efeitos antidepressivos.Portanto, o presente projeto tem como objetivo dar continuidade à investigação sobre a participação da metilação do DNA no desenvolvimento das conseqüências comportamentais induzidas pelo estresse ao estudar os efeitos induzidos por outros inibidores da metilação, bem como os mecanismos moleculares envolvidos nesses efeitos. Para tanto, serão testados os efeitos induzidos pela administração aguda e subcrônica de inibidor nucleosídico (5-aza-2-deoxiitidina) e não-nucleosídico (RG-108) da metilação de DNA sobre o comportamento de animais submetidos a diferentes modelos que envolvem a apresentação de estresse (nado forçado, choque nas pastas, imobilização forçada). Além disso, pretendemos avaliar o padrão de metilação de DNA e de expressão gênica em estruturas envolvidas com a fisiopatolgia da depressão (hipocampo, córtex pré-frontal e estriado), em resposta ao tratamento com inibidores da metilação ou com drogas antidepressivas convencionais, em animais estressados e não estressados. Concomitantemente, será avaliada a expressão de genes candidatos, cuja expressão é regulada por metilação, em animais tratados com inibidores da metilação ou com antidepressivos. (AU)

Matéria(s) publicada(s) na Agência FAPESP sobre o auxílio:
Estudo testa nova classe de drogas com potencial efeito antidepressivo  

Publicações científicas (4)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
SALES, AMANDA J.; JOCA, SAMIA R. L. Antidepressant administration modulates stress-induced DNA methylation and DNA methyltransferase expression in rat prefrontal cortex and hippocampus. Behavioural Brain Research, v. 343, p. 8-15, MAY 2 2018. Citações Web of Science: 2.
SALES, AMANDA JULIANA; LOURENCO JOCA, SAMIA REGIANE. Effects of DNA methylation inhibitors and conventional antidepressants on mice behaviour and brain DNA methylation levels. ACTA NEUROPSYCHIATRICA, v. 28, n. 1, p. 11-22, FEB 2016. Citações Web of Science: 16.
PEREIRA, VITOR S.; CASAROTTO, PLINIO C.; HIROAKI-SATO, VINICIUS A.; SARTIM, ARIANDRA G.; GUIMARAES, FRANCISCO S.; JOCA, SAMIA R. L. Antidepressant- and anticompulsive-like effects of purinergic receptor blockade: Involvement of nitric oxide. European Neuropsychopharmacology, v. 23, n. 12, p. 1769-1778, DEC 2013. Citações Web of Science: 26.
SCOPINHO, AMERICA A.; LISBOA, SABRINA F. S.; GUIMARAES, FRANCISCO S.; CORREA, FERNANDO M. A.; RESSTEL, LEONARDO B. M.; JOCA, SAMIA R. L. Dorsal and Ventral Hippocampus Modulate Autonomic Responses but Not Behavioral Consequences Associated to Acute Restraint Stress in Rats. PLoS One, v. 8, n. 10 OCT 17 2013. Citações Web of Science: 13.

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