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Investigação clínica, bioquímica e molecular da paralisia periódica tirotóxica

Processo: 11/20747-8
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de fevereiro de 2012 - 31 de janeiro de 2014
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Magnus Régios Dias da Silva
Beneficiário:Magnus Régios Dias da Silva
Instituição-sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
Pesq. associados:Manoel de Arcisio Miranda Filho
Bolsa(s) vinculada(s):12/11365-7 - Investigação clínica, bioquímica e molecular da Paralisia Periódica Tirotóxica, BP.TT
Assunto(s):Endocrinologia  Tireotoxicose  Paralisia  Canais iônicos  Mutação 

Resumo

A Paralisia Periódica Tirotóxica (PPT) é uma condição clínica que se caracteriza por crises reversíveis de fraqueza muscular associadas à tirotoxicose e hipocalemia. É a causa mais frequente de paralisia flácida aguda adquirida em adultos, sendo mais prevalente entre homens asiáticos e latinos. A fisiopatologia da PPT ainda não está esclarecida, porém evidências sugerem que a PPT resulta de uma combinação de três fatores: ambientais, genético e tirotoxicose, sendo esse último imprescindível para a crise e que independe da etiologia do hipertiroidismo. Há dez anos nosso grupo estuda a etiologia, epidemiologia, quadro clínico e diagnóstico, fisiopatologia, tratamento e, em especial, os aspectos moleculares que torna o paciente hipertiroideo susceptível à crise de paralisia. Hoje sabemos que a PPT é a mais nova forma de canalopatia endócrina a fazer parte do grande grupo de paralisias periódicas. Acreditamos que a susceptibilidade à PPT seja multigênica (heterogeneidade genética) na qual apenas uma parcela dos pacientes tirotóxicos com mutação desenvolveria crise. Neste sentido, nosso grupo seguiu buscando por mutação em vários genes de canais iônicos e, durante esse período, observamos um novo gene Kir parálogo que nomeamos como KCNJ18 (canal Kir2.6). Quatro diferentes mutações foram identificadas (T354M, K366R, R399X e Q407X) e estão presentes em 33% dos pacientes. Propomos triar outros 11 genes depois de selecionar novos candidatos entre os 87 genes de canais através da expressão no músculo esquelético, aqueles relacionados à hiperinsulinemia e com a presença de elementos de consenso (cis) responsivos ao hormônio tiroidiano (Thyroid Responsive Elements - TRE) e ou ao andrógeno (Androgen Responsive Elements - ARE) em sua região regulatória. Entre canais de potássio selecionados (canal KATP) observamos que ao contrário dos indivíduos susceptíveis ao diabetes, as variantes E23K do gene KCNJ11 e a S1369A do gene ABCC8 (SUR1) predisponentes ao diabetes tipo 2, pacientes com PPT e, portanto, hiperinsulinêmicos, herdariam o alelo selvagem E do gene KCNJ11 e/ou o alelo S do gene ABCC8. Dentro de nossa hipótese, a condição de hiperinsulinemia nos pacientes com PPT poderia aumentar a captação de glicose e, por conseguinte, aumentar o seqüestro de potássio para o intracelular conjuntamente. Ainda não sabemos se o Kir2.6, à semelhança do Kir6.1 e Kir6.2, se une a subunidade SUR para formar o KATP do músculo em vigência do hipertiroidismo. Objetivamos demonstrar in vitro se o Kir2.6 e a subunidade SUR do KATP são regulados por insulina/carboidrato, testosterona e T3. Estudaremos também eletrofisiologicamente se os canais de potássio mutantes aprisionam o potássio no sarcolema, causando hipocalemia e paralisia flácida. Um modelo animal em felinos à semelhança da PPT em humanos será estudado, através do qual ambicionamos clonar o canal Kir2.6 ortólogo e verificar o padrão de herança entre gatos hipertiroideos com paralisia muscular e ventroflexão do pescoço. (AU)

Publicações científicas (15)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
VARGAS, MICHELLE CERUTTI C.; MOURA, FELIPE SCIPIAO; ELIAS, CECILIA P.; CARVALHO, SARA R.; RASSI, NELSON; KUNII, ILDA S.; DIAS-DA-SILVA, MAGNUS R.; COSTA-BARBOSA, FLAVIA AMANDA. Spontaneous fertility and variable spectrum of reproductive phenotype in a family with adult-onset X-linked adrenal insufficiency harboring a novel DAX-1/NR0B1 mutation. BMC Endocrine Disorders, v. 20, n. 1 FEB 6 2020. Citações Web of Science: 0.
CARVALHEIRA, GIANNA; MALINVERNI, ANDREA M.; MOYSES-OLIVEIRA, MARIANA; UETA, RENATA; CARDILI, LEONARDO; MONTEAGUDO, PATRICIA; MATHEZ, ANDREIA L. G.; VERRESCHI, IEDA T.; MALUF, MIGUEL A.; SHIDA, MARCIA E. F.; LEITE, MILA T. C.; MAZZOTTI, DIEGO; MELARAGNO, MARIA ISABEL; DIAS-DA-SILVA, MAGNUS R. The Natural History of a Man With Ovotesticular 46,XX DSD Caused by a Novel 3-Mb 15q26.2 Deletion Containing NR2F2 Gene. JOURNAL OF THE ENDOCRINE SOCIETY, v. 3, n. 11, p. 2107-2113, NOV 2019. Citações Web of Science: 0.
MELO, MARIA CLARA C.; DE SOUZA, JANAINA S.; KIZYS, MARINA M. L.; VIDI, ANGELA C.; DORTA, HARON S.; KUNII, ILDA S.; GIANNOCCO, GISELE; CARVALHEIRA, GIANNA; DIAS-DA-SILVA, MAGNUS R. Novel lincRNA Susceptibility Gene and Its Role in Etiopathogenesis of Thyrotoxic Periodic Paralysis. JOURNAL OF THE ENDOCRINE SOCIETY, v. 1, n. 7, p. 809-815, JUL 1 2017. Citações Web of Science: 0.
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SIVIERO-MIACHON, ADRIANA A.; KIZYS, MARINA M. L.; RIBEIRO, MANUELA M.; GARCIA, FABIOLA ESGRIGNOLI; SPINOLA-CASTRO, ANGELA M.; DIAS DA SILVA, MAGNUS R. Cosegregation of a novel mutation in the sixth transmembrane segment of the luteinizing/choriogonadotropin hormone receptor with two Brazilian siblings with severe testotoxicosis. ENDOCRINE RESEARCH, v. 42, n. 2, p. 117-124, 2017. Citações Web of Science: 3.
PANINKA, ROLF M.; MAZZOTTI, DIEGO R.; KIZYS, MARINA M. L.; VIDI, ANGELA C.; RODRIGUES, HELIO; SILVA, SILAS P.; KUNII, ILDA S.; FURUZAWA, GILBERTO K.; ARCISIO-MIRANDA, MANOEL; DIAS-DA-SILVA, MAGNUS R. Whole genome and exome sequencing realignment supports the assignment of KCNJ12, KCNJ17, and KCNJ18 paralogous genes in thyrotoxic periodic paralysis locus: functional characterization of two polymorphic Kir2.6 isoforms. Molecular Genetics and Genomics, v. 291, n. 4, p. 1535-1544, AUG 2016. Citações Web of Science: 4.
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WEINERT, LETICIA S.; SILVEIRO, SANDRA P.; GIUFFRIDA, FERNANDO M. A.; CUNHA, VIVIAN T.; BULCAO, CAROLINE; CALLIARI, LUIS EDUARDO; DELLA MANNA, THAIS; KUNII, ILDA S.; DOTTO, RENATA P.; DIAS-DA-SILVA, MAGNUS R.; REIS, ANDRE F. Three unreported glucokinase (GCK) missense mutations detected in the screening of thirty-two Brazilian kindreds for GCK and HNF1A-MODY. Diabetes Research and Clinical Practice, v. 106, n. 2, p. E44-E48, NOV 2014. Citações Web of Science: 5.
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KIZYS, MARINA M. L.; NESI-FRANCA, SUZANA; CARDOSO, MIRIAN G.; HARADA, MICHELLE Y.; MELO, MARIA CLARA C.; CHIAMOLERA, MARIA IZABEL; DIAS-DA-SILVA, MAGNUS R.; MACIEL, RUI M. B. The absence of mutations in homeobox candidate genes HOXA3, HOXB3, HOXD3 and PITX2 in familial and sporadic thyroid hemiagenesis. JOURNAL OF PEDIATRIC ENDOCRINOLOGY & METABOLISM, v. 27, n. 3-4, p. 317-322, MAR 2014. Citações Web of Science: 3.
CAMACHO, CLEBER P.; LINDSEY, SUSAN C.; MELO, MARIA CLARA C.; YANG, JI H.; GERMANO-NETO, FAUSTO; VALENTE, FLAVIA DE O. F.; LIMA, THIAGO R. N.; BISCOLLA, ROSA PAULA M.; VIEIRA, JOSE G. H.; CERUTTI, JANETE M.; DIAS-DA-SILVA, MAGNUS R.; MACIEL, RUI M. B. Measurement of Calcitonin and Calcitonin Gene-Related Peptide mRNA Refines the Management of Patients with Medullary Thyroid Cancer and May Replace Calcitonin-Stimulation Tests. THYROID, v. 23, n. 3, p. 308-316, MAR 2013. Citações Web of Science: 12.
KIZYS, MARINA M. L.; CARDOSO, MIRIAN G.; LINDSEY, SUSAN C.; HARADA, MICHELLE Y.; SOARES, FERNANDO A.; MELO, MARIA CLARA C.; MONTOYA, MARLYN Z.; KASAMATSU, TERESA S.; KUNII, ILDA S.; GIANNOCCO, GISELE; MARTINS, JOAO ROBERTO M.; CERUTTI, JANETE M.; MACIEL, RUI M. B.; DIAS-DA-SILVA, MAGNUS R. Optimizing nucleic acid extraction from thyroid fine-needle aspiration cells in stained slides, formalin-fixed/paraffin-embedded tissues, and long-term stored blood samples. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia e Metabologia, v. 56, n. 9, p. 618-626, DEC 2012. Citações Web of Science: 23.

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