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Avaliacao dos genes da via de biossintese do triptofano no patogeno oportunista cryptococcus neoformans quanto a sua aplicabilidade como alvo de drogas antifungicas.

Resumo

As micoses causadas por fungos oportunistas, como a Cândida albicans, Aspergillus fumigatus e o Cryptococcus neoformans são cada vez mais ameaçadoras para a saúde pública considerando o grande aumento na população imunocomprometida mundial, principalmente àqueles relacionados a casos de transplantes de órgãos, quimioterapia anti-tumoral e imunossupressão causada por HIV. Especificamente em pacientes com AIDS o tratamento é prolongado e implica na administração de antifúngicos para o resto da vida do paciente, o que leva ao surgimento de cepas resistentes com alta freqüência. Além disso, os antifúngicos apresentam toxicidade seletiva, uma vez que a célula fúngica é mais parecida com a célula animal do que a célula procariótica, diminuindo assim a disponibilidade de alvos úteis para o desenvolvimento de novas drogas antifúngicas. Por esta razão, faz-se necessário um esforço constante da comunidade cientifica no sentido de ampliar a prospecção e validação de alvos, bem como a identificação de inibidores mais específicos, o que pode refletir em terapias mais diligentes. Anteriormente, Pascon et al. (2004) demonstraram que a via de biossíntese da metionina é um alvo significante para o desenvolvimento de novas drogas antifúngicas, uma vez que mutações em genes desta via afetam diversos fatores de virulência. Os aminoácidos aromáticos são essenciais ao crescimento de qualquer organismo, mas são sintetizados de novo somente pelos microrganismos, plantas, e parasitas apicomplexos, sendo a sua síntese ausente em animais superiores. O triptofano, ao contrário da tirosina e da fenilalanina, possui somente uma única rota de síntese. Esta via biossintética nunca foi estudada em C. neoformans. O objetivo deste trabalho é validar o uso dos quatro genes envolvidos na síntese do triptofano como alvo de novos antifúngicos. Serão avaliados vários aspectos da biologia desta levedura nas linhagens mutantes e nas reconstituídas, dentre os quais, a interação patógeno-hospedeiro usando o sistema de infecção em células de macrófagos. Ainda, serão testados quatro inibidores que atuam em pontos diferentes da via de biossíntese do triptofano. (AU)

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Publicações científicas (5)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
ALDER-RANGEL, ALENE; IDNURM, ALEXANDER; BRAND, ALEXANDRA C.; BROWN, ALISTAIR J. P.; GORBUSHINA, ANNA; KELLIHER, CHRISTINA M.; CAMPOS, CLAUDIA B.; LEVIN, DAVID E.; BELL-PEDERSEN, DEBORAH; DADACHOVA, EKATERINA; BAUER, FLORIAN F.; GADD, GEOFFREY M.; BRAUS, GERHARD H.; BRAGA, GILBERTO U. L.; BRANCINI, GUILHERME T. P.; WALKER, GRAEME M.; DRUZHININA, IRINA; POCSI, ISTVAN; DIJKSTERHUIS, JAN; AGUIRRE, JESUS; HALLSWORTH, JOHN E.; SCHUMACHER, JULIA; WONG, KOON HO; SELBMANN, LAURA; CORROCHANO, LUIS M.; KUPIEC, MARTIN; MOMANY, MICHELLE; MOLIN, MIKAEL; REQUENA, NATALIA; YARDEN, ODED; CORDERO, RADAMES J. B.; FISCHER, REINHARD; PASCON, RENATA C.; MANCINELLI, ROCCO L.; EMRI, TAMAS; BASSO, THIAGO O.; RANGEL, DRAUZIO E. N. The Third International Symposium on Fungal Stress - ISFUS. FUNGAL BIOLOGY, v. 124, n. 5, p. 235-252, MAY 2020. Citações Web of Science: 2.
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