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Oxidação do ácido úrico pela enzima mieloperoxidase em processos inflamatórios e as implicações sobre o sistema cardiovascular

Processo: 11/18106-4
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Apoio a Jovens Pesquisadores
Vigência: 01 de março de 2012 - 28 de fevereiro de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica
Pesquisador responsável:Flavia Carla Meotti
Beneficiário:Flavia Carla Meotti
Instituição-sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Auxílios(s) vinculado(s):18/14898-2 - Processos redox na inflamação e o seu papel sobre doenças inflamatórias, AP.JP2
Bolsa(s) vinculada(s):15/21563-9 - Estudo do papel do ácido úrico e da modulação redox sobre a atividade microbicida de células do sistema imune inato, BP.DD
16/00176-0 - Efeito do ácido úrico sobre a capacidade microbicida de células dHL-60 e dTHP-1, BP.TT
15/09771-5 - Associação entre o ácido úrico plasmático e a espessura da camada média-intimal da carótida comum em pacientes do ELSA, BP.TT
+ mais bolsas vinculadas 14/20216-0 - Interferência do hidroperóxido de urato na interação das proteínas dissulfeto isomerase e tioredoxina em condições inflamatórias, BP.IC
14/10161-4 - Estudo da relação entre o nível de antioxidantes plasmáticos e a espessura da camada média-intimal da carótida comum no Estudo Longitudinal de Saúde do Adulto (ELSA-Brasil), BP.PD
14/01936-2 - Efeito do ácido úrico e seus intermediários oxidantes sobre a capacidade microbicida de células do sistema imune inato, BP.IC
13/23099-2 - Análise dos mecanismos pró-inflamatórios do hidroperóxido de urato e o seu papel sobre a via dos inflamassomas, BP.IC
13/02195-3 - Análise dos mecanismos pró-inflamatórios do hidroperóxido de urato sobre células do sistema imune inato: estudo sobre a via dos inflamassomas e proteínas moduladas por controle redox, BP.DR - menos bolsas vinculadas
Assunto(s):Doenças cardiovasculares  Inflamação  Peroxidase  Ácido úrico 

Resumo

A doença cardiovascular (DCV) relacionada à aterogênese é a principal causa de morte no Brasil e países desenvolvidos. A aterogênese está associada a distúrbios metabólicos como hiperlipidemia e hiperuricemia e é acompanhada de um processo inflamatório no tecido vascular. De acordo com isto, tanto os níveis, quanto a atividade da mieloperoxidase, uma enzima pró-inflamatória de neutrófilos e macrófagos, estão diretamente associados à progressão da aterogênese. A mieloperoxidase catalisa a formação do ácido hipocloroso na defesa contra patógenos. A enzima também oxida outros substratos endógenos e seus produtos de catálise desestabilizam o transporte de colesterol, promovem formação de células espumosas e causam disfunção endotelial. Nós demonstramos recentemente que a mieloperoxidase foi capaz de oxidar o ácido úrico presente no plasma, gerando radicais livres, intermediários pouco estáveis e por fim, a alantoína. Nosso interesse sobre o papel da mieloperoxidase e o ácido úrico veio a partir de inúmeros trabalhos que correlacionam hiperuricemia com progressão da DCV na ausência de outras alterações metabólicas. Na presença de radical superóxido, uma situação que imita o "burst" oxidativo inflamatório, identificamos a formação do hidroperóxido de urato, um composto altamente oxidante. Em função de sua reatividade, o hidroperóxido de urato pode oxidar grupos tiólicos de proteínas de cascatas pró-inflamatórias induzindo a progressão da inflamação, alterações do tecido vascular e desestruturação tecidual. Desta forma, o objetivo geral do presente projeto consiste em investigar o efeito direto do hidroperóxido de urato sobre proteínas de sinalização inflamatória sensíveis à modulação redox. Dentre estas, proteínas da cascata dos inflamasomas e a nicotinamida adenina dinucleotídeo (NADPH) oxidase dependente da proteína dissulfeto isomerase (PDI), além do estudo da reatividade do hidroperóxido de urato com proteínas detoxificadoras de peróxido, as peroxiredorexinas. Ainda dentro dos objetivos, será padronizado o desenvolvimento de técnicas sensíveis para a detecção do hidroperóxido de urato a partir de células inflamatórias em plasma. A detecção precisa do hidroperóxido de urato formado no ambiente inflamatório vascular pode emergir como prognóstico eficiente na DCV. (AU)

Publicações científicas (5)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
SILVA, RAILMARA P.; CARVALHO, LARISSA A. C.; PATRICIO, ELIZIANE S.; BONIFACIO, JOAO P. P.; CHAVES-FILHO, ADRIANO B.; MIYAMOTO, SAYURI; MEOTTI, FLAVIA C. Identification of urate hydroperoxide in neutrophils: A novel pro-oxidant generated in inflammatory conditions. Free Radical Biology and Medicine, v. 126, p. 177-186, OCT 2018. Citações Web of Science: 0.
CARVALHO, LARISSA A. C.; LOPES, JOAO P. P. B.; KAIHAMI, GILBERTO H.; SILVA, RAILMARA P.; BRUNI-CARDOSO, ALEXANDRE; BALDINI, REGINA L.; MEOTTI, FLAVIA C. Uric acid disrupts hypochlorous acid production and the bactericidal activity of HL-60 cells. REDOX BIOLOGY, v. 16, p. 179-188, JUN 2018. Citações Web of Science: 2.
SANTANA, M. S.; NASCIMENTO, K. P.; LOTUFO, P. A.; BENSENOR, I. M.; MEOTTI, F. C. Allantoin as an independent marker associated with carotid intima-media thickness in subclinical atherosclerosis. Brazilian Journal of Medical and Biological Research, v. 51, n. 8, p. -, 2018. Citações Web of Science: 1.
CARVALHO, LARISSA A. C.; TRUZZI, DANIELA R.; FALLANI, THAMIRIS S.; ALVES, SIMONE V.; TOLEDO, JOSE CARLOS; AUGUSTO, OHARA; NETTO, LUIS E. S.; MEOTTI, FLAVIA C. Urate hydroperoxide oxidizes human peroxiredoxin 1 and peroxiredoxin 2. Journal of Biological Chemistry, v. 292, n. 21, p. 8705-8715, MAY 26 2017. Citações Web of Science: 14.
PATRICIO, ELIZIANE S.; PRADO, FERNANDA M.; DA SILVA, RAILMARA P.; CARVALHO, LARISSA A. C.; PRATES, MARCUS V. C.; DADAMOS, TONY; BERTOTTI, MAURO; DI MASCIO, PAOLO; KETTLE, ANTHONY J.; MEOTTI, FLAVIA C. Chemical Characterization of Urate Hydroperoxide, A Pro-oxidant Intermediate Generated by Urate Oxidation in Inflammatory and Photoinduced Processes. Chemical Research in Toxicology, v. 28, n. 8, p. 1556-1566, AUG 2015. Citações Web of Science: 10.

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