1. Diacereína melhora tolerância à glicose e sensibilidade à insulina em camundongos com dieta rica em lipídios; 2. Microbiota intestinal é um fator-chave para resistência à insulina em camundongo Knockout para TLR2; 3. Atorvastatina melhora a sobrevida em ratos sépticos

• Processo: 11/24103-8
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Publicações científicas - Artigo
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2012
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2012
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Mario Jose Abdalla Saad
• Beneficiário: Mario Jose Abdalla Saad
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Médicas (FCM). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 08/57952-5 - Instituto Nacional de Obesidade e Diabetes, AP.TEM
• Assunto(s): Resistência à insulina Diabetes mellitus tipo 2 Obesidade Endocrinologia Inflamação Microbioma gastrointestinal Sepse
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Diabetes tipo 2 | Inflamação | microbiota intestinal | obesidade | resistência a insulina | sepse | Endocrinologia

Resumo

Obesidade e diabetes tipo 2 são caracterizados pela resistência à insulina, e a base comum desses eventos é um processo crônico e inflamatório sistêmico marcado pela ativação da c-Jun N-terminal quinase (JNK) e inibidores das vias quinase (IKK) / e fator nuclear (NFkappaB), síntese de citocinas aumentadas e disfunção do retículo endoplasmático. O objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos da administração da diacereína, um medicamento antiinflamatório que reduz os níveis de citocinas inflamatórias, sobre a sensibilidade à insulina em camundongos obesos induzidos por dieta rica em lipídio(DIO). Os camundongos foram alimentados com ração convencional (grupo controle) ou uma dieta rica em gordura (DIO grupo). Mais tarde, o grupo DIO foi aleatoriamente dividido em um novo subgrupo (DAR), que recebeu 20mg/kg de diacereina por 10 dias. Western blotting foi utilizado para quantificar a expressão e fosforilação do receptor de insulina, o substrato do receptor de insulina 1 e Akt e de mediadores inflamatórios que modulam a sinalização de insulina de uma forma negativa (IKK², JNK, e iNOS). Mostramos aqui, pela primeira vez, que a administração de diacereína em camundongos obesos melhorou o estresse de retículo endoplasmático, reduziu a JNK e a fosforilação do IKK², e resultou em uma melhora significativa na glicemia de jejum, uma diminuição na infiltração de macrófagos no tecido adiposo, e uma reduzida expressão e atividade de mediadores pró-inflamatórios acompanhados por uma melhoria na sinalização da insulina principalmente no fígado e tecido adiposo. Esses resultados, em conjunto, indicam que o tratamento com a diacereína melhora a sensibilidade à insulina na obesidade, mediada pela reversão da inflamação subclínica, e que esta droga pode ser uma terapia alternativa para a resistência à insulina. Fatores ambientais e genéticos hospedeiro interagem para controlar a microbiota intestinal, que pode ter um papel no desenvolvimento da obesidade e resistência à insulina. Camundongos KO para TLR2, sob condições livre de germes, são protegidos contra resistência à insulina. É possível que a presença de microbiota intestinal poderia reverter o fenótipo de um animal, resistente a insulina geneticamente determinada ter aumentado a sensibilidade à insulina, como os camundongos TLR2 KO. No presente estudo, investigamos a influência da microbiota intestinal sobre parâmetros metabólicos, tolerância à glicose, sensibilidade à insulina e sinalização de TLR2. Foi investigada a microbiota intestinal (por metagenômica), as características metabólicas e via de sinalização de insulina em TLR2. Os resultados mostraram que em TLR2 há uma reminiscência do fenótipo da síndrome metabólica, caracterizada por diferenças na microbiota do intestino, com um aumento de 3 vezes em Firmicutes e um ligeiro aumento em comparação com os controles Bacteroidetes. Essas mudanças na microbiota intestinal foram acompanhados por um aumento na absorção de LPS, inflamação subclínica, resistência à insulina, intolerância à glicose, e, mais tarde, obesidade. Além disso, essa seqüência de eventos foi reproduzida em camundongos WT de transplante de microbiota e também foi revertida por antibióticos. No nível molecular o mecanismo foi único, com ativação de TLR4 associados ER estresse e ativação JNK, mas não ativação da via IKKb-IKB-NFkB. Nossos dados também mostraram que, em camundongos TLR2 KO houve uma redução na célula T reguladoras em gordura visceral, sugerindo que esta modulação também pode contribuir para a resistência à insulina destes animais. Nossos resultados reforçam o papel da microbiota na complexa rede de interações moleculares e celulares que apontam para o genótipo fenótipo e têm implicações potenciais para o homem com distúrbios que envolvem a obesidade, diabetes, e até mesmo outras doenças. (AU)