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Avaliação do papel dos miRNAs 221, 222 e 4728-3p em células-tronco tumorais derivadas de linhagens celulares de câncer de mama Her2+

Resumo

Vários estudos tem demonstrado que uma pequena população de células em tumores de mama, chamadas células iniciadoras de tumores ou células-tronco tumorais (CSCs), são altamente tumorigênicas quando injetadas em camundongos imunodeficientes. As CSCs, caracterizadas pela expressão de CD44 concomitante à expressão baixa ou indetectável de CD24 (CD44+CD24/low), contribuem para a agressividade tumoral, o desenvolvimento de metástases e a resistência à radio e quimioterapia. Tumores de mama Her2+ são ricos em CSCs, o que parece ser uma das bases de sua maior agressividade quando comparados a tumores sem a amplificação deste oncogene. Alguns miRNAs foram descritos por serem diferencialmente expressos em células-tronco tumorais, sugerindo seu papel específico na regulação de processos biológicos destas células. A expressão aumentada dos miRNAs 221 e 222 em CSCs de mama, assim como a elevação dos níveis de miR-4728-3p (mapeado em um intron de Her2) em linhagens tumorais Her2+ já foram documentados. Este projeto busca um melhor entendimento da biologia das CSCs em linhagens celulares de mama Her2+ e do envolvimento da expressão aberrante de miR-221, -222 e -4728-3p nestas células. Para isto, linhagens serão cultivadas em condições que favorecem a formação de esferas - estruturas celulares esferóides ricas em CSCs, que não se diferenciam, não entram em apoptose e possuem características de células-tronco, incluindo a expressão de OCT-4, NANOG e SOX2. A eficiência de formação de esferas (MFE), a capacidade de auto-renovação e manutenção de células-tronco de linhagens Her2+ serão avaliadas, assim como a MFE na presença da super-expressão ou inibição de miR-221, 222 e 4728-3p. O potencial de migração e invasão das células nas condições descritas será avaliado e os genes-alvo regulados por estes miRNAs serão investigados experimentalmente. (AU)