Resumo
As Neoplasias Mieloproliferativas Crônicas (NMPC) cromossomo Philadelphia negativas, Policitemia Vera (PV), Trombocitemia Essencial (TE) e Mielofibrose Primária (MF) são doenças hematológicas resultantes da expansão clonal da célula tronco hematopoética alterada. Essas entidades nosológicas caracterizam-se por apresentar progenitores hematopoéticos independentes ou hipersensíveis a numerosas citocinas associadas à diferenciação e proliferação celular. Os mecanismos celulares e moleculares que participam da patogênese e progressão dessas neoplasias não foram totalmente elucidados e consequentemente raros marcadores de diagnóstico e prognóstico foram descritos. Provavelmente a mutação JAK V617F contribui para a fisiopatologia das NMPC, contudo ela explica parcialmente a mieloproliferação e o mieloacúmulo presente na TE e MF. Como apenas cerca de 50% dos pacientes com TE e MF apresentam a JAK2 V617F, a hipótese de nosso grupo de pesquisa é que contribuam ainda para a patogênese dessas doenças alterações nos processos de proliferação e apoptose celular, mutações como no gene MPL, TET2 e anomalias epigenéticas. Assim sendo, essa investigação visa à descrição de potenciais alterações relacionadas à apoptose, ciclo celular, via JAK/STAT e regulação epigenética nas NMPC, principalmente nos pacientes JAK2 V617F negativos. O estudo analisará a expressão protéica (Array Reverso de Proteína), analisará o perfil de metilação de genes relacionados à apoptose e ciclo celular (qPCR Array System) e detectará a presença de mutações no éxon 12 e éxon 14 do gene JAK2 e no gene MPL nos pacientes com PV, TE e MF. Outra abordagem experimental do estudo será a avaliação do efeito da atividade quinase constitutiva da JAK2 sobre as alterações epigenéticas e na maquinaria apoptótica por meio do tratamento das linhagens celulares SET-2 e MB-02 JAK2 V617F+ com os inibidores de tirosina-kinase JAK2. A linhagem tratada com o inibidor, com agentes apoptogênicos clássicos e relacionados à via de receptor de morte TRAIL será avaliada quanto a susceptibilidade à apoptose, perfil epigenético e proteico. Esse estudo contribuirá com a descrição de novos alvos terapêuticos e de modificações epigenéticas e moleculares de pacientes JAK2 positivos e negativos que participam da patogênese dessas doenças. (AU)
Publicações científicas(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
TOGNON, RAQUEL;
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