Análise epigenética e molecular de neoplasias mieloproliferativas crônicas JAK2 v617f positivas e negativas

• Processo: 11/20135-2
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2012
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2014
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Anatomia Patológica e Patologia Clínica
• Pesquisador responsável: Fabíola Attié de Castro
• Beneficiário: Fabíola Attié de Castro
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Assunto(s): Doenças mieloproliferativas-mielodisplásicas Epigênese genética Análise de sequência com séries de oligonucleotídeos Mutação Apoptose MicroRNAs
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: apoptose | epigenética | Micro arranjo de proteínas | microRNA | Mutação JAK2 V617F | Neoplasias Mieloproliferativas Crônicas | Hematologia

Resumo

As Neoplasias Mieloproliferativas Crônicas (NMPC) cromossomo Philadelphia negativas, Policitemia Vera (PV), Trombocitemia Essencial (TE) e Mielofibrose Primária (MF) são doenças hematológicas resultantes da expansão clonal da célula tronco hematopoética alterada. Essas entidades nosológicas caracterizam-se por apresentar progenitores hematopoéticos independentes ou hipersensíveis a numerosas citocinas associadas à diferenciação e proliferação celular. Os mecanismos celulares e moleculares que participam da patogênese e progressão dessas neoplasias não foram totalmente elucidados e consequentemente raros marcadores de diagnóstico e prognóstico foram descritos. Provavelmente a mutação JAK V617F contribui para a fisiopatologia das NMPC, contudo ela explica parcialmente a mieloproliferação e o mieloacúmulo presente na TE e MF. Como apenas cerca de 50% dos pacientes com TE e MF apresentam a JAK2 V617F, a hipótese de nosso grupo de pesquisa é que contribuam ainda para a patogênese dessas doenças alterações nos processos de proliferação e apoptose celular, mutações como no gene MPL, TET2 e anomalias epigenéticas. Assim sendo, essa investigação visa à descrição de potenciais alterações relacionadas à apoptose, ciclo celular, via JAK/STAT e regulação epigenética nas NMPC, principalmente nos pacientes JAK2 V617F negativos. O estudo analisará a expressão protéica (Array Reverso de Proteína), analisará o perfil de metilação de genes relacionados à apoptose e ciclo celular (qPCR Array System) e detectará a presença de mutações no éxon 12 e éxon 14 do gene JAK2 e no gene MPL nos pacientes com PV, TE e MF. Outra abordagem experimental do estudo será a avaliação do efeito da atividade quinase constitutiva da JAK2 sobre as alterações epigenéticas e na maquinaria apoptótica por meio do tratamento das linhagens celulares SET-2 e MB-02 JAK2 V617F+ com os inibidores de tirosina-kinase JAK2. A linhagem tratada com o inibidor, com agentes apoptogênicos clássicos e relacionados à via de receptor de morte TRAIL será avaliada quanto a susceptibilidade à apoptose, perfil epigenético e proteico. Esse estudo contribuirá com a descrição de novos alvos terapêuticos e de modificações epigenéticas e moleculares de pacientes JAK2 positivos e negativos que participam da patogênese dessas doenças. (AU)

Publicações científicas

(4)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

TOGNON, RAQUEL; ALMEIDA-E-SILVA, DANILLO C.; ANDRAOS-REY, RITA; RISTOV, MITKO; AMBROSIO, LUCIANA; DE ALMEIDA, FELIPE CAMPOS; DE SOUZA NUNES, NATALIA; XISTO SOUTO, ELIZABETH; DE LOURDES PEROBELLI, LEILA; SIMOES, BELINDA PINTO; et al. A proteomic study of myeloproliferative neoplasms using reverse-phase protein arrays. Leukemia & Lymphoma, v. 61, n. 13, AUG 2020. (11/51616-6, 11/20135-2)

BERZOTI-COELHO, MARIA GABRIELA; FERREIRA, ALINE FERNANDA; NUNES, NATALIA DE SOUZA; PINTO, MARIANA TOMAZINI; ROCHA JUNIOR, MAUR-CIO CRISTIANO; SIMOES, BELINDA PINTO; MARTINEZ-A, CARLOS; SOUTO, ELIZABETH XISTO; PANEPUCCI, RODRIGO ALEXANDRE; COVAS, DIMAS TADEU; et al. The expression of Death Inducer-Obliterator (DIDO) variants in Myeloproliferative Neoplasms. BLOOD CELLS MOLECULES AND DISEASES, v. 59, p. 25-30, JUL 2016. (11/20135-2)

FERREIRA, A. F.; MOURA, L. G.; TOJAL, I.; AMBROSIO, L.; PINTO-SIMOES, B.; HAMERSCHLAK, N.; CALIN, G. A.; IVAN, C.; COVAS, D. T.; KASHIMA, S.; et al. ApoptomiRs expression modulated by BCR-ABL is linked to CML progression and imatinib resistance. BLOOD CELLS MOLECULES AND DISEASES, v. 53, n. 1-2, p. 47-55, JUN-AUG 2014. (05/57746-8, 11/20135-2)

TOGNON-RIBEIRO, R.; NUNES, N.; MOURA, L.; SOUZA, M.; SOUTO, E.; PALMA, L.; SIMOES, B.; CHAUFFAILLE, M.; CASTRO, F.. APOPTOSIS-RELATED GENES METHYLATION PROFILE IS ALTERED IN MYELOPROLIFERATIVE NEOPLASMS PHILADELPHIA NEGATIVE PATIENTS. Haematologica, v. 98, p. 1-pg., 2013-06-12. (11/20135-2, 11/51616-6)