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Resistência genotípica no resgate terapêutico de pacientes infectados pelo HIV-1 com novas classes de antirretrovirais

Processo: 11/21958-2
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de abril de 2012 - 31 de março de 2014
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Luís Fernando de Macedo Brígido
Beneficiário:Luís Fernando de Macedo Brígido
Instituição-sede: Instituto Adolfo Lutz (IAL). Coordenadoria de Controle de Doenças (CCD). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):13/10091-3 - Resistência genotípica no resgate terapêutico de pacientes infectados pelo HIV-1 com novas classes de antirretrovirais, BP.TT
12/05210-0 - Resistência genotípica no resgate terapêutico de pacientes infectados pelo HIV-1 com novas classes de antirretrovirais, BP.TT
Assunto(s):Infectologia  Imunologia  HIV  AIDS  Terapia antirretroviral de alta atividade  Genomas 

Resumo

A introdução da terapia antirretroviral de alta atividade (HAART) trouxe um importante declínio na morbidade e um expressivo aumento da sobrevida de pessoas vivendo com HIV/AIDS. Porém, durante a terapia, em decorrência de inúmeros fatores, pode ocorrer a seleção de cepas virais resistentes, o que compromete a ação das drogas. Essa é uma das principais causas da não supressão em indivíduos aderentes a HAART. Os primeiros alvos da terapia antirretroviral foram as enzimas transcriptase reversa e protease do HIV. A busca de fármacos com uma maior barreira genética, com outros padrões de resistência, assim como o desenvolvimento de novos alvos terapêuticos é um processo complexo. Embora três novas classes e novas gerações de drogas já estejam em uso é necessário que estas componham um esquema eficaz para supressão adequada da viremia plasmática, o que geralmente inclui drogas recicladas de esquemas terapêuticos anteriores. Este projeto irá contribuir no delineamento de estratégias de resgate terapêutico de pacientes multifalhados com perfil de resistência genotípica a duas ou mais classes, onde a elaboração de esquemas que com duas ou mais drogas ativas possa ser favorecida por novas classes medicamentosas, maximizando a atividade das combinações terapêuticas. O estudo prevê análise genotípica das regiões do genoma viral associado a ação da medicação antirretroviral em 200 voluntários, 80 desses antes da introdução de medicamentos de novas classes e outros 120 recrutados já em uso dessas medicações. Essas medicações incluem inibidores da gp41, inibidores da integrase e antagonistas de coreceptores CCR5. Por meio da determinação do perfil de susceptibilidade genética aos medicamentos antirretrovirais e a predição genotípica do tropismo viral, no caso dos antagonistas CCR5, este estudo irá identificar assinaturas moleculares do genoma viral e sua associação com o perfil de susceptibilidade a essas drogas. Serão analisados os perfis de diversidade genética dessas regiões, em especial a presença de resistência primária as novas classes e polimorfismos que possam favorecer a evolução do perfil de mutações durante o período de seguimento. Nos casos de falha ao tratamento será determinado o perfil de mutações tanto a drogas recicladas assim como das novas classes em amostra próxima ao momento de falha virológica, subsidiando o manejo clínico e maximizando o potencial de efetividade desses esquemas de resgate. O estudo de DNA proviral, em casos sem falha terapêutica durante o seguimento (carga viral inferior a 1.000 cópias/mL na semana 48), permitirá delinear o perfil de polimorfismos que representem um menor impacto no sucesso terapêutico, que será comparado ao observado me caos de falha a terapia. Como informações sobre subtipos do HIV-1 não-B são menos disponíveis, será priorizado o recrutamento de casos com evidências de genoma não-B ou mosaicos (como recombinantes na região pol em teste de genotipagem anterior). Essas informações moleculares serão analisadas no contexto do histórico de terapias anteriormente utilizadas, dos níveis de células CD4, viremia plasmática e aspectos clínicos, permitindo, além contribuir no entendimento das vias mutacionais de resistência às novas classes como favorecer a escolha drogas candidatas a reciclagem na composição de subseqüentes esquemas de resgate. (AU)

Publicações científicas (9)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
DE SOUZA GUIMARAES, PAULA MORENA; DE PAULA FERREIRA, JOAO LEANDRO; OZORIO COELHO, LUANA PORTES; CAVALCANTI, JAQUELINE DE SOUZA; SILVA LOPEZ LOPES, GISELLE IBETTE; MATSUDA, ELAINE MONTEIRO; ALMEIDA, FLAVIA JACQUELINE; ALMEIDA, VALERIA CORREIA; CAMPEAS, ALEXANDRE ELY; PEREIRA JUNIOR, LUIZ CARLOS; DE MACEDO BRIGIDO, LUIS FERNANDO; WORKGRP, SAO PAULO SALVAGE. Transmitted Drug Resistance Among Recently Diagnosed Adults and Children in Sao Paulo, Brazil. AIDS Research and Human Retroviruses, v. 31, n. 12, p. 1219-1224, DEC 1 2015. Citações Web of Science: 6.
JOLY, MARCEL; PINTO, JOSE M.; RONDO, PATRICIA H. C.; RODRIGUES, ROSANGELA; FERREIRA, JOAO L. P.; CAVALCANTI, JAQUELINE S.; BRIGIDO, LUIS F. M.; ODLOAK, DARCI. Combine operations research with molecular biology to stretch pharmacogenomics and personalized medicine-A case study on HIV/AIDS. Computers & Chemical Engineering, v. 80, p. 114-129, SEP 2 2015. Citações Web of Science: 4.
CAVALCANTI, JAQUELINE DE SOUZA; DE PAULA FERREIRA, JOAO LEANDRO; DE SOUZA GUIMARAES, PAULA MORENA; VIDAL, JOSE ERNESTO; DE MACEDO BRIGIDO, LUIS FERNANDO. High frequency of dolutegravir resistance in patients failing a raltegravir-containing salvage regimen. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, v. 70, n. 3, p. 926-929, MAR 2015. Citações Web of Science: 7.
MATSUDA, ELAINE MONTEIRO; OZORIO COELHO, LUANA PORTES; PIMENTEL, VICTOR FIGUEIREDO; ONIAS, HUMBERTO BARJUD; DE MACEDO BRIGIDO, LUIS FERNANDO. An HIV-1 Transmission Case Possibly Associated with Manicure Care. AIDS Research and Human Retroviruses, v. 30, n. 11, p. 1150-1153, NOV 1 2014. Citações Web of Science: 5.
OZORIO COELHO, LUANA PORTES; DE PAULA FERREIRA, JOAO LEANDRO; CABRAL, GABRIELA BASTOS; DE SOUZA GUIMARAES, PAULA MORENA; DE MACEDO BRIGIDO, LUIS FERNANDO. Genotypic Tropism Prediction from Paired Cell and Plasma Using Single and Replicate Sequences. AIDS Research and Human Retroviruses, v. 30, n. 7, p. 711-716, JUL 2014. Citações Web of Science: 0.
ALMEIDA, FLAVIA JACQUELINE; ZAPAROLI, MAYRA SIMIONI; MOREIRA, DENISE HELENA; CAVALCANTI, JAQUELINE DE SOUZA; RODRIGUES, ROSANGELA; BEREZIN, EITAN NAAMAN; DE PAULA FERREIRA, JOAO LEANDRO; PALAZZI SAFADI, MARCO AURELIO; DE MACEDO BRIGIDO, LUIS FERNANDO. Association of X4 tropism with disease progression in antiretroviral-treated children and adolescents living with HIV/AIDS in Sao Paulo, Brazil. Brazilian Journal of Infectious Diseases, v. 18, n. 3, p. 300-307, Jun. 2014. Citações Web of Science: 3.
CAVALCANTI, JAQUELINE DE SOUZA; DE PAULA FERREIRA, JOAO LEANDRO; VIDAL, JOSE ERNESTO; DE SOUZA GUIMARAES, PAULA MORENA; MOREIRA, DENISE HELENA; DE MACEDO BRIGIDO, LUIS FERNANDO; WORKGRP, SAO PAULO SALVAGE. HIV-1-infected patients with advanced disease failing a raltegravir-containing salvage regimen in Sao Paulo, Brazil. INTERNATIONAL JOURNAL OF ANTIMICROBIAL AGENTS, v. 43, n. 3, p. 287-291, MAR 2014. Citações Web of Science: 2.
SILVA LOPEZ-LOPES, GISELLE IBETTE; LANCA, ANDRE MINHOTO; DE PAULA FERREIRA, JOAO LEANDRO; SOUZA, LUCIANA OLIVEIRA; DE MACEDO BRIGIDO, LUIS FERNANDO. Discrepancies of HIV-1 Reverse Transcriptase Resistance Interpretation of Insertions and Deletions between Two Genotypic Algorithms. Intervirology, v. 56, n. 4, p. 217-223, 2013. Citações Web of Science: 1.
CAVALCANTI, JAQUELINE SOUZA; LANCA, ANDRE MINHOTO; DE PAULA FERREIRA, JOAO LEANDRO; DA EIRA, MARGARETH; DE SOUZA DANTAS, DANIEL SOARES; DE MACEDO BRIGIDO, LUIS FERNANDO. In-vivo selection of the mutation F121Y in a patient failing raltegravir containing salvage regimen. Antiviral Research, v. 95, n. 1, p. 9-11, JUL 2012. Citações Web of Science: 6.

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