Efeitos da sinalização purinérgica na resposta imune e na patogenia durante a malária pelo Plasmodium chabaudi AS

• Processo: 11/24038-1
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2012
• Data de Término da vigência: 31 de março de 2014
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: Maria Regina D'Império Lima
• Beneficiário: Maria Regina D'Império Lima
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 12/16718-5 - Efeitos da sinalização purinérgica na resposta imune e na patogenia durante a malária pelo Plasmodium chabaudi AS, BP.TT
• Assunto(s): Células dendríticas Linfócitos T Malária Plasmodium
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Atp | células dendríticas | linfócitos | malária | Plasmodium | receptor P2X7 | Imunologia das infecções

Resumo

A ativação exacerbada do sistema imune durante a fase eritrocítica do ciclo do plasmódio é responsável pelas diversas síndromes associadas à doença, tais como a anemia, a malária cerebral, a acidose metabólica e o choque sistêmico. Algumas moléculas liberadas por células danificadas, tais como o ATP e o ácido úrico, são detectadas por células do sistema imune. Esses sinais de dano participam da ativação do sistema imune, mas também promovem a regulação da inflamação após o trauma ou injúrias ocasionadas pelos patógenos. Os receptores purinérgicos da família P2X (P2X1-7R) na superfície de células do sistema imune detectam o ATP extracelular (eATP). A ligação do eATP ao P2X7R induz a ativação do inflamossoma em macrófagos e consequente produção de citocinas pró-inflamatórias e a morte celular. O P2X1R e o P2X4R estão localizados nas sinapses imunes e contribuem para a ativação de linfócitos T. Por outro lado, as células T reguladoras (Treg), possuem ecto-ATPases na superfície que clivam o eATP e, assim, regulam o sistema imune. Na malária, o ATP é liberado no momento da ruptura dos eritrócitos infectados e na ativação de linfócitos T. Enunciado do problema: Pouco se conhece a respeito do envolvimento da sinalização purinérgica na patogenia e no desenvolvimento da resposta imune durante a malária. Estratégia experimental: O projeto subdivide-se em cinco partes com abordagens complementares visando esclarecer esse problema no modelo experimental de malária aguda e crônica pelo P. chabaudi AS: 1) Quantificar a expressão de receptores purinérgicos no baço, no fígado, nos rins e nos pulmões. 2) Analisar in vitro a participação da sinalização purinérgica na ativação e na morte de células do sistema imune induzidas pela infecção, utilizando inibidores específicos e camundongos deficientes em P2X7R (P2X7R-/-). 3) Avaliar o papel dos receptores purinérgicos na atividade de células Treg do baço de camundongos infectados. 4) Determinar os efeitos da inibição in vivo de receptores P2X ou da ausência de P2X7R, em relação às manifestações clínicas da doença, ao desenvolvimento da resposta imune e à proteção. 5) Comparar a resposta imune e o desenvolvimento da doença em camundongos quimeras para células da medula óssea. Resultados esperados: Determinar quais são os receptores P2X envolvidos na patogenia e na resposta imune contra a malária. Contribuição esperada para a área: Fornecer o arcabouço teórico que permita avaliar a possibilidade do uso de medicamentos capazes de inibir especificamente os receptores purinérgicos envolvidos na malária, com a finalidade de conferir proteção contra os sintomas da doença que decorrem da resposta imune exacerbada à infecção pelo plasmódio. Apoios existentes: Esse estudo é plenamente condizente com os trabalhos que vêm sendo desenvolvidos por nosso grupo de pesquisa com o apoio da FAPESP (bolsas de mestrado e doutorado) e do CNPq (bolsa de produtividade e auxílio Edital Universal). (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

DA SILVA, HENRIQUE BORGES; FONSECA, RAISSA; CASSADO, ALEXANDRA DOS ANJOS; DE SALLES, ERIKA MACHADO; DE MENEZES, MARIA NOGUEIRA; LANGHORNE, JEAN; PEREZ, KATIA REGINA; CUCCOVIA, IOLANDA MIDEA; RYFFEL, BERNHARD; BARRETO, VASCO M.; et al. In Vivo Approaches Reveal a Key Role for DCs in CD4+T Cell Activation and Parasite Clearance during the Acute Phase of Experimental Blood-Stage Malaria. PLOS PATHOGENS, v. 11, n. 2, FEB 2015. (09/08559-1, 11/24038-1)

DA SILVA, HENRIQUE BORGES; DE SALLES, ERIKA MACHADO; PANATIERI, RAQUEL HOFFMANN; BOSCARDIN, SILVIA BEATRIZ; RODRIGUEZ-MALAGA, SERGIO MARCELO; ALVAREZ, JOSE MARIA; D'IMPERIO LIMA, MARIA REGINA. IFN-gamma-Induced Priming Maintains Long-Term Strain-Transcending Immunity against Blood-Stage Plasmodium chabaudi Malaria. JOURNAL OF IMMUNOLOGY, v. 191, n. 10, p. 5160-5169, NOV 15 2013. (09/08559-1, 11/24038-1)