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Mecanismos epigenéticos de modulação dos genes HOX em meduloblastoma

Processo: 11/20829-4
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de abril de 2012 - 31 de março de 2015
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
Pesquisador responsável:Aparecida Maria Fontes
Beneficiário:Aparecida Maria Fontes
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Auxílios(s) vinculado(s):13/50764-7 - Synthetic biology, optimized codons and microRNAs for replacement therapy for patients with Gaucher disease, AP.R
Bolsa(s) vinculada(s):13/14133-2 - Mecanismos epigenéticos de modulação dos genes HOX em meduloblastoma, BP.TT
12/09023-0 - Mecanismos epigenéticos de modulação dos genes HOX em meduloblastoma, BP.TT
Assunto(s):Neoplasias  Células tumorais  Metástase neoplásica  Histonas  Epigênese genética  Meduloblastoma 

Resumo

Nos últimos 15 anos tem-se reconhecido que o desenvolvimento é a chave para o entendimento da evolução tumoral. Muitos genes que controlam o desenvolvimento estão alterados na célula cancerígena e desempenham papel na transformação neoplásica. Os genes homeobox (Hox) são primordiais para o desenvolvimento e sua desregulação epigenética está sendo progressivamente associada com a progressão tumoral. Entretanto, pouco é compreendido, sobre o papel de Hox em meduloblastoma. Nesse tumor foi demonstrado que os genes Hox (HoxB3, HoxB4 e HoxC6) e as proteínas modificadoras de cromatina MLL-2 e MLL-3 se encontram alterados, porém os mecanismos envolvidos nessa desregulação não foram elucidados. Em câncer de mama foi demonstrado que os genes HOX apresentam expressão aberrante e essa desregulação envolve RNAs longos não codificadores (lncRNAs) que remodelam a cromatina juntamente com proteínas modificadoras de cromatina e desempenham papel funcional na metástase tumoral. Isso nos conduziu a hipótese de que em meduloblastoma a desregulação dos genes Hox também envolve mecanismos epigenéticos e está associada com a desregulação de lncRNAs e as proteínas MLL-2 e MLL-3. Para testar essa hipótese duas linhagens de meduloblastoma (MB) serão caracterizadas molecularmente quanto os lncRNAs dos domínios Hox que se encontram diferencialmente expressos e nível dos genes HOX, MLL-2 e MLL-3. Em seguida, serão geradas quatro linhagens de meduloblastoma: duas linhagens MB/lncRNA+/Luc+ que hiper-expressam um lncRNA selecionado e luciferase e duas culturas primárias ou linhagens com o lncRNA silenciado. Por fim, ensaios in vitro e in vivo avaliarão o papel de lncRNA na modulação dos genes HOX e no potencial metastático de meduloblastoma. Além disso, amostras de pacientes de meduloblastoma ou outras linhagens serão submetidas a ensaios similares para a validação dos mecanismos epigenéticos de desregulação dos genes HOX em tumor primário. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
BONFIM-SILVA, RICARDO; SALOMAO, KARINA BEZERRA; COSTA DE ANDRADE PIMENTEL, THAIS VALERIA; BRANQUINHO DE OLIVEIRA MENEZES, CAMILA CRISTINA; BONINI PALMA, PATRICIA VIANNA; FONTES, APARECIDA MARIA. Biological characterization of the UW402, UW473, ONS-76 and DAOY pediatric medulloblastoma cell lines. Cytotechnology, v. 71, n. 5, p. 893-903, OCT 2019. Citações Web of Science: 2.
BONFIM-SILVA, RICARDO; FERREIRA MELO, FERNANDA URSOLI; THOME, CAROLINA HASSIBE; ABRAHAM, KURUVILLA JOSEPH; DE SOUZA, FABIO AUGUSTO LABRE; RAMALHO, FERNANDO SILVA; MACHADO, HELIO RUBENS; DE OLIVEIRA, RICARDO SANTOS; CARDOSO, ANGELO A.; COVAS, DIMAS TADEU; FONTES, APARECIDA MARIA. Functional analysis of HOXA10 and HOXB4 in human medulloblastoma cell lines. International Journal of Oncology, v. 51, n. 6, p. 1929-1940, DEC 2017. Citações Web of Science: 4.

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