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A unidade catalítica do proteassomo e a degradação de proteínas oxidadas

Processo: 11/23268-3
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de maio de 2012 - 30 de abril de 2014
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Química de Macromoléculas
Pesquisador responsável:Marilene Demasi
Beneficiário:Marilene Demasi
Instituição-sede: Instituto Butantan. Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Proteínas  Complexo endopeptidase proteassoma  Ubiquitinação  Glutationa  Mutação 

Resumo

O proteassomo é um complexo protéico responsável pela degradação de proteínas modificadas por cadeias de poli-ubiquitina. Ele consiste de uma unidade catalítica central denominada de proteassomo 20S (20S PT) e por unidades regulatórias (19S ou 11S). A unidade catalítica 20S também é capaz de degradar proteínas independentemente de poli-ubiquitinação, como no caso de proteínas oxidadas. O 20S PT é constituído por uma unidade central formada por dois heptâmeros ² flanqueados por outros dois heptâmeros ±. Os sítios catalíticos se localizam nas subunidades ² sendo que as ± regulam a abertura / fechamento da câmera catalítica. Dentre as modificações pós-traducionais do 20S PT já descritas, nosso grupo descreveu o processo de glutatiolação, cujo mecanismo envolve a reação do grupo tiólico de resíduos de Cys com glutationa, formando ligações tipo dissulfeto misto. Recentemente, nosso grupo identificou os resíduos de Cys glutatiolados dentre os 32 existentes no PT 20S da levedura S. cerevisiae. Por espectrometria de massas das subunidades do 20SPT verificamos que os resíduos de Cys glutatiolados concentram-se exclusivamente nas subunidades ± do 20SPT. A glutatiolação desses resíduos promove a abertura da câmera catalítica do 20SPT sendo que a forma glutatiolada degrada mais eficientemente proteínas oxidadas. Neste projeto os objetivos serão: realizar mutações genômicas sítio-específicas de Cys glutatioláveis e, posteriormente avaliar em células mutantes a tolerância ao estresse oxidativo, capacidade de remoção de proteínas oxidadas e a expectativa de vida da célula de levedura. Paralelamente, avaliar as consequências estruturais e funcionais dessas mutações em preparações do 20S PT obtidas das linhagens mutantes. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
DEMASI, MARILENE; SIMOES, VANESSA; BONATTO, DIEGO. Cross-talk between redox regulation and the ubiquitin-proteasome system in mammalian cell differentiation. BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-GENERAL SUBJECTS, v. 1850, n. 8, SI, p. 1594-1606, AUG 2015. Citações Web of Science: 7.

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