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Efeitos dos bloqueios, central e periférico, da acetilcolinesterase na função cardiocirculatória e na inflamação observada em ratos espontaneamente hipertensos

Processo: 12/03349-1
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de maio de 2012 - 30 de abril de 2014
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
Pesquisador responsável:Helio Cesar Salgado
Beneficiário:Helio Cesar Salgado
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Assunto(s):Fisiologia cardiovascular  Hipertensão  Inflamação  Sistema nervoso autônomo  Sistema nervoso parassimpático  Transmissão sináptica  Inibidores da colinesterase 

Resumo

Há consenso na literatura que a disfunção autonômica no controle cardiocirculatório na hipertensão arterial, em humanos e animais de experimentação, envolve o aumento da atividade simpática e, também, redução do tônus vagal. Nos últimos anos, têm-se dado destaque ao papel da inflamação no desenvolvimento e manutenção da hipertensão arterial, e sua influência sobre a progressão da lesão em órgãos alvos, como coração e vasos sanguíneos. Embora seja reconhecida a importância clínica da hiperatividade simpática e de seu tratamento na hipertensão arterial, pouca atenção tem sido dada à reduzida atividade parassimpática. O aumento da atividade vagal pode produzir efeitos benéficos sobre a modulação autonômica cardiovascular, inflamação e prevenir a lesão de órgãos alvos. A potencialização da neurotransmissão parassimpática pode ser induzida por meio da inibição da ação da acetilcolinesterase. Agentes anticolinesterásicos previnem a hidrólise da acetilcolina pela acetilcolinesterase, o que prolonga a disponibilidade do neuromediador nas terminações colinérgicas. Assim, o presente projeto tem por objetivo avaliar a influência do tratamento crônico com agentes anticolinesterásicos, piridostigmina e donepezila, sobre a função cardiocirculatória e a inflamação observadas em ratos espontaneamente hipertensos (SHR). Os animais serão divididos em 4 grupos: I) controle; II) SHR; III) SHR + piridostigmina; IV) SHR + donepezila. Os animais serão anestesiados com isoflurano e implantados com mini-bombas osmóticas subcutâneas para a administração de brometo de piridostigmina (1,5 mg/kg/dia) ou donepezila (1,4 mg/kg/dia). Ao final de 15 semanas de tratamento serão desenvolvidos 2 protocolos para se avaliar: 1) pressão arterial e frequência cardíaca basais; 2) o tono autonômico cardíaco, avaliado pela administração de bloqueadores autonômicos atropina e propranolol; 3) a função cardíaca, avaliada por meio da curva de pressão vs volume do ventrículo esquerdo (VE), quando serão examinados as pressões e volumes sistólicos e diastólicos finais do VE; índices de contratilidade e relaxamento; fração de ejeção, débito cardíaco, resistência periférica total e índice cardíaco; 4) o remodelamento cardíaco (hipertrofia e acúmulo de colágeno intersticial no VE); 5) a morfologia da aorta (espessura das camadas íntima e média, número de unidades lamelares da camada média, área da luz do vaso e respectivo perímetro); 6) estrutura e função endotelial da artéria mesentérica (dilatação e contração dependente do endotélio, espessura da camada média, diâmetro do lúmen, relação camada média/lúmen); 7) citocinas inflamatórias plasmáticas: IL-1±, IL- 1², IL-6, IL-10, TNF-± e IFN-³; 8) inflamação vascular: infiltrado de células imunes (linfócitos, macrófagos e neutrófilos), expressão de moléculas de adesão celular (VCAN-1 e ICAN-1) e mediadores do linfócito T regulatório (TGF-² e Foxp 3); 9) atividade da acetilcolinesterase e componentes da via colinérgica: receptor ± -7nAChR e transportador de vesículas de acetilcolina no coração e aorta; 10) concentração plasmática de noradrenalina.Assim, espera-se que o aumento da disponibilidade de acetilcolina na fenda sináptica, produzido pelo tratamento crônico com agentes anticolinesterásicos, possa melhorar o balanço autonômico, reduzir a inflamação, e produzir efeitos benéficos sobre as alterações cardiocirculatórias, prevenindo, principalmente, o desenvolvimento da hipertensão arterial de SHR. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
LATARO, RENATA M.; SILVA, MARCONDES A. B.; MESTRINER, FABIOLA L.; CAU, STEFANY B. A.; TOSTES, RITA C. A.; SALGADO, HELIO C. Chronic Treatment With Acetylcholinesterase Inhibitors Attenuates Vascular Dysfunction in Spontaneously Hypertensive Rats. AMERICAN JOURNAL OF HYPERTENSION, v. 32, n. 6, p. 579-587, JUN 2019. Citações Web of Science: 0.
LATARO, RENATA M.; SILVA, CARLOS A. A.; TEFE-SILVA, CRISTIANE; PRADO, CIBELE M.; SALGADO, HELIO C. Acetylcholinesterase Inhibition Attenuates the Development of Hypertension and Inflammation in Spontaneously Hypertensive Rats. AMERICAN JOURNAL OF HYPERTENSION, v. 28, n. 10, p. 1201-1208, OCT 2015. Citações Web of Science: 17.
DURAND, MARINA T.; BECARI, CHRISTIANE; DE OLIVEIRA, MAURO; DO CARMO, JUSSARA M.; AGUIAR SILVA, CARLOS ALBERTO; PRADO, CIBELE M.; FAZAN, JR., RUBENS; SALGADO, HELIO C. Pyridostigmine Restores Cardiac Autonomic Balance after Small Myocardial Infarction in Mice. PLoS One, v. 9, n. 8 AUG 18 2014. Citações Web of Science: 9.

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