Planejamento molecular de agentes tripanossomicidas para o tratamento da Doença de Chagas

• Processo: 11/20572-3
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Pesquisador Visitante - Internacional
• Data de Início da vigência: 01 de maio de 2012
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2013
• Área do conhecimento: Ciências Exatas e da Terra - Química
• Pesquisador responsável: Carlos Alberto Montanari
• Beneficiário: Carlos Alberto Montanari
• Pesquisador visitante: Peter W. Kenny
• Instituição do Pesquisador Visitante: Pessoa Física - Inglaterra, Inglaterra
• Instituição Sede: Instituto de Química de São Carlos (IQSC). Universidade de São Paulo (USP). São Carlos , SP, Brasil
• Assunto(s): Planejamento de fármacos Cinética enzimática Inibidores enzimáticos Tripanossomicidas Trypanosoma cruzi Cruzaína Doença de Chagas
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Cinética Enzimática | Cruzaína | Doença de Chagas | Itc | Métodos in silico | n-DSC | Reposicionamento de fármacos | TcDHODH | TcGAPDH | Química Medicinal

Resumo

O Grupo de Química Medicinal do IQSC/USP tem-se dedicado ao planejamento molecular de inibidores enzimáticos dentro do conceito global da descoberta e desenvolvimento de fármacos. O primeiro passo do processo é identificar os compostos químicos que são classificados como ligantes dos alvos enzimáticos compostos de proteínas do Trypanosoma cruzi obtidos por formas recombinantes. As três enzimas utilizadas como alvo pelo grupo são gliceraldeído 3-fosfato desidrogenase (TcGAPDH), diidroorato desidrogenase (TcDHODH) e cruzaina. O nosso grupo tem contribuído para o reconhecimento de que eles são bons alvos para a busca de agentes tripanossomatídeos. Isso é extremamente importante porque o objetivo de encontrar novos agentes atuando através de modo de ação conhecido continua a ser de capital importância na gênese planejada de fármacos. Além disso, é importante ressaltar que a identificação é realizada nos estágios iniciais do processo de planejamento molecular que evolui para o estágio de otimização, como na presente proposta. Os inibidores identificados em estudos anteriores realizados em nosso grupo através de ensaios primários foram confirmados em ensaios secundários quando os estudos de relações estrutura-atividade (SAR) foram realizados. Assim, assumindo que as substâncias que são fármaco-similares têm afinidades máximas pelos sítios ativos das enzimas, a identificação de inibidores que atuam por mecanismo competitivo ao sítio ativo aparece como valioso no processo de validação e inibição do T. cruzi. Considerando que vários dos inibidores identificados em trabalhos anteriores também são ativos contra formas infectivas do T. cruzi, validando assim a nossa hipótese, podemos concluir que esta é uma boa abordagem para a busca de novos agentes tripanossomatídeos agindo contra as enzimas estudo. Portanto, o objetivo principal desta proposta é o uso de estratégias de reposicionamento de fármacos para identificar, principalmente, inibidores da cruzaina com maior potencia contra o T. cruzi. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

KENNY, PETER W.; MONTANARI, CARLOS A.; PROKOPCZYK, IGOR M.; SALA, FERNANDA A.; SARTORI, GERALDO RODRIGUES. Automated molecule editing in molecular design. Journal of Computer-Aided Molecular Design, v. 27, n. 8, p. 655-664, AUG 2013. (11/20572-3, 11/01893-3)

KENNY, PETER W.; LEITAO, ANDREI; MONTANARI, CARLOS A.. Ligand efficiency metrics considered harmful. Journal of Computer-Aided Molecular Design, v. 28, n. 7, p. 699-710, JUL 2014. (11/20572-3, 11/01893-3)