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Papel de GTPases da família Rho e de tirosina fosfatases duais no reparo de danos no DNA

Processo: 08/58264-5
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Apoio a Jovens Pesquisadores
Vigência: 01 de agosto de 2009 - 30 de setembro de 2014
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Pesquisador responsável:Fábio Luis Forti
Beneficiário:Fábio Luis Forti
Instituição-sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):13/07101-7 - Investigação dos efeitos da radiação ionizante na expressão e atividade de DUSP3/VHR e na proliferação das linhagens celulares humanas HeLa e MeWo, BP.IC
11/05822-3 - Investigação da tirosina fosfatase VHR (DUSP3) na resposta a danos do DNA induzidas por radiação ultravioleta em células de melanoma humano, BP.DD
11/05852-0 - Investigação dos efeitos da radiação UV na expressão, atividade e funções biológicas das GTPases da família Rho em linhagens tumorais de carcinoma de cérvix e melanoma humano, BP.TT
10/09453-0 - O papel das Rho GTPases na resposta aos danos no DNA induzidos por radiação ionizante do tipo gama, BP.DR
Assunto(s):Genotoxicidade  Dano ao DNA  Proteínas rho de ligação ao GTP  Reparo do DNA  Radiação ionizante 
Publicação FAPESP:http://media.fapesp.br/bv/uploads/pdfs/Investindo...pesquisadores_72_92_93.pdf

Resumo

Nos últimos 5 anos descrevemos mecanismos moleculares anti-proliferativos de ACTH, AVP e FGF2 em células tumorais de camundongo transformadas com o oncogene Ras mostrando uma dependência direta da atividade da GTPase RhoA com um efeito pró-senescência disparado por estes agentes. Recentemente, levantamos dados mostrando que a tirosina fosfatase dual DUSP3/VHR é altamente expressa ao longo do ciclo celular de células tumorais humanas e apresenta funções nucleares desconhecidas em focos de reparo de DNA induzidos por radiação ionizante. Após irradiação das células com raios gama e luz UVC detectamos a co-localização de VHR com pH2AX, pATF2, pJNK e com Mre11, integrante do complexo MRN de reparo de DNA. O paralelismo destes dados (alguns já publicados) e seu cruzamento com a literatura atual nos leva a este projeto, que propõe respostas para as seguintes hipóteses: 1) que VHR e as GTPases RhoA/Rac1/Cdc42 estão envolvidos na manutenção da instabilidade genômica promovida por agentes genotóxicos (radiação) causadores de senescência ou apoptose; 2) que existem mecanismos moleculares precisos e pouco conhecidos, envolvendo física e quimicamente estas enzimas, após lesão celular causada pela radiação para que haja o acionamento de maquinarias de reparo do DNA. Esta investigação será conduzida em duas linhagens celulares humanas transformadas (HeLa e MeWo) submetidas a radiações ionizantes gama e UVC e a abordagem experimental incluirá técnicas de microscopia de fluorescência, bioquímicas, proteômica, bioinformática, biologia molecular e celular. Pretende-se assim, mostrar que citoesqueleto e tirosina fosfatases também são componentes da complexa rede funcional por trás da difícil manutenção genômica. (AU)

Publicações científicas (11)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
MONTEIRO, LUCAS FALCAO; FORTI, FABIO LUIS. Network analysis of DUSP12 partners in the nucleus under genotoxic stress. JOURNAL OF PROTEOMICS, v. 197, p. 42-52, APR 15 2019. Citações Web of Science: 0.
RUSSO, LILIAN CRISTINA; FARIAS, JESSICA OLIVEIRA; MINAYA FERRUZO, PAULT YEISON; MONTEIRO, LUCAS FALCAO; FORTI, FABIO LUIS. Revisiting the roles of VHR/DUSP3 phosphatase in human diseases. Clinics, v. 73, n. 1 2018. Citações Web of Science: 0.
TORRES, THOMPSON E. P.; RUSSO, LILIAN C.; SANTOS, ALEXSANDRO; MARQUES, GABRIELA R.; MAGALHAES, YULI T.; TABASSUM, SARTAJ; FORTI, FABIO L. Loss of DUSP3 activity radiosensitizes human tumor cell lines via attenuation of DNA repair pathways. BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-GENERAL SUBJECTS, v. 1861, n. 7, p. 1879-1894, JUL 2017. Citações Web of Science: 4.
RUSSO, LILIAN C.; ARAUJO, CHRISTIANE B.; IWAI, LEO K.; FERRO, EMER S.; FORTI, FABIO L. A Cyclin D2-derived peptide acts on specific cell cycle phases by activating ERK1/2 to cause the death of breast cancer cells. JOURNAL OF PROTEOMICS, v. 151, n. SI, p. 24-32, JAN 16 2017. Citações Web of Science: 7.
ESPINHA, GISELE; OSAKI, JULIANA HARUMI; COSTA, ERICO TOSONI; FORTI, FABIO LUIS. Inhibition of the RhoA GTPase Activity Increases Sensitivity of Melanoma Cells to UV Radiation Effects. OXIDATIVE MEDICINE AND CELLULAR LONGEVITY, 2016. Citações Web of Science: 6.
OSAKI, JULIANA H.; ESPINHA, GISELE; MAGALHAES, YULI T.; FORTI, FABIO L. Modulation of RhoA GTPase Activity Sensitizes Human Cervix Carcinoma Cells to gamma-Radiation by Attenuating DNA Repair Pathways. OXIDATIVE MEDICINE AND CELLULAR LONGEVITY, 2016. Citações Web of Science: 1.
ASCER, LIV G.; MAGALHAES, YULI T.; ESPINHA, GISELE; OSAKI, JULIANA H.; SOUZA, RENAN C.; FORTI, FABIO L. CDC42 Gtpase Activation Affects Hela Cell DNA Repair and Proliferation Following UV Radiation-Induced Genotoxic Stress. Journal of Cellular Biochemistry, v. 116, n. 9, p. 2086-2097, SEP 2015. Citações Web of Science: 7.
ESPINHA, GISELE; OSAKI, JULIANA H.; MAGALHAES, YULI T.; FORTI, FABIO LUIS. Rac1 GTPase-deficient HeLa cells present reduced DNA repair, proliferation, and survival under UV or gamma irradiation. Molecular and Cellular Biochemistry, v. 404, n. 1-2, p. 281-297, JUN 2015. Citações Web of Science: 15.
GARAVELLO, NICOLE MILARE; PENA, DARLENE APARECIDA; CAMARGO BONATTO, JOSE MATHEUS; DUARTE, MARIANA LEMOS; COSTA-JUNIOR, HELIO MIRANDA; SCHUMACHER, ROBERT IVAN; FORTI, FABIO LUIS; SCHECHTMAN, DEBORAH. Activation of protein kinase C delta by psi delta RACK peptide promotes embryonic stem cell proliferation through ERK 1/2. JOURNAL OF PROTEOMICS, v. 94, p. 497-512, DEC 6 2013. Citações Web of Science: 5.
FORTI, FABIO L.; ARMELIN, HUGO A. Arginine vasopressin controls p27(KiP1) protein expression by PKC activation and irreversibly inhibits the proliferation of K-Ras-dependent mouse Y1 adrenocortical malignant cells. BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR CELL RESEARCH, v. 1813, n. 8, p. 1438-1445, AUG 2011. Citações Web of Science: 2.

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