Papel de GTPases da família Rho e de tirosina fosfatases duais no reparo de danos no DNA

• Processo: 08/58264-5
• Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Apoio a Jovens Pesquisadores
• Vigência: 01 de agosto de 2009 - 30 de setembro de 2014
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Fábio Luis Forti
• Beneficiário: Fábio Luis Forti
• Instituição-sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 13/07101-7 - Investigação dos efeitos da radiação ionizante na expressão e atividade de DUSP3/VHR e na proliferação das linhagens celulares humanas HeLa e MeWo, BP.IC; 11/05822-3 - Investigação da tirosina fosfatase VHR (DUSP3) na resposta a danos do DNA induzidas por radiação ultravioleta em células de melanoma humano, BP.DD; 11/05852-0 - Investigação dos efeitos da radiação UV na expressão, atividade e funções biológicas das GTPases da família Rho em linhagens tumorais de carcinoma de cérvix e melanoma humano, BP.TT; 10/09453-0 - O papel das Rho GTPases na resposta aos danos no DNA induzidos por radiação ionizante do tipo gama, BP.DR
• Assunto(s): Genotoxicidade Dano ao DNA Proteínas rho de ligação ao GTP Reparo do DNA Radiação ionizante
• Publicação FAPESP: http://media.fapesp.br/bv/uploads/pdfs/Investindo...pesquisadores_72_92_93.pdf

Resumo

Nos últimos 5 anos descrevemos mecanismos moleculares anti-proliferativos de ACTH, AVP e FGF2 em células tumorais de camundongo transformadas com o oncogene Ras mostrando uma dependência direta da atividade da GTPase RhoA com um efeito pró-senescência disparado por estes agentes. Recentemente, levantamos dados mostrando que a tirosina fosfatase dual DUSP3/VHR é altamente expressa ao longo do ciclo celular de células tumorais humanas e apresenta funções nucleares desconhecidas em focos de reparo de DNA induzidos por radiação ionizante. Após irradiação das células com raios gama e luz UVC detectamos a co-localização de VHR com pH2AX, pATF2, pJNK e com Mre11, integrante do complexo MRN de reparo de DNA. O paralelismo destes dados (alguns já publicados) e seu cruzamento com a literatura atual nos leva a este projeto, que propõe respostas para as seguintes hipóteses: 1) que VHR e as GTPases RhoA/Rac1/Cdc42 estão envolvidos na manutenção da instabilidade genômica promovida por agentes genotóxicos (radiação) causadores de senescência ou apoptose; 2) que existem mecanismos moleculares precisos e pouco conhecidos, envolvendo física e quimicamente estas enzimas, após lesão celular causada pela radiação para que haja o acionamento de maquinarias de reparo do DNA. Esta investigação será conduzida em duas linhagens celulares humanas transformadas (HeLa e MeWo) submetidas a radiações ionizantes gama e UVC e a abordagem experimental incluirá técnicas de microscopia de fluorescência, bioquímicas, proteômica, bioinformática, biologia molecular e celular. Pretende-se assim, mostrar que citoesqueleto e tirosina fosfatases também são componentes da complexa rede funcional por trás da difícil manutenção genômica. (AU)

Publicações científicas

(11)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

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