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Produção de anticorpos monoclonais com novo potencial imunoterapêutico para o controle do câncer metastático de origem epitelial

Processo: 09/50697-2
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Pesquisa Inovativa em Pequenas Empresas - PIPE
Vigência: 01 de agosto de 2009 - 31 de julho de 2011
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Química de Macromoléculas
Pesquisador responsável:Vitor Marcel Faça
Beneficiário:Vitor Marcel Faça
Empresa:Veritas Biotecnologia Ltda (VLS)
Município: Ribeirão Preto
Bolsa(s) vinculada(s):09/16436-7 - Producao de anticorpos monoclonais com novo potencial imunoterapeutico para o controle do cancer metastatico de origem epitelial., BP.TT
Assunto(s):Neoplasias  Metástase neoplásica  Metaloproteinases  Anticorpos monoclonais 

Resumo

O espalhamento de células tumorais a sítios distantes, ou metástase, é a principal causa de mortes por câncer. Desde a demonstração que a disfunção de adesão e integridade epitelial nas células tumorais contribui para a biologia e metástase do câncer, este fenômeno tem sido considerado como um alvo farmacológico importante para a melhoria nos índices de sobrevivência de pacientes, e grandes esforços tem sido focado na detecção, prevenção e inibição do processo metastático. Estudos recentes têm demonstrado que as alterações de expressão, mutações e modificações pós-traducionais das caderinas, moléculas-chave na adesão celular, são fundamentais para a perda de aderência intracelular e, consequentemente, a metástase. Dentre as suas múltiplas modificações pós-traducionais, a clivagem extensiva por metaloproteases de matriz (MMPs) do domínio extracelular da caderina epitelial (E-caderina, ou COH1) foi identificada recentemente por um membro da nossa equipe em células metastáticas de câncer de ovário. A CDH1 representa um alvo terapêutico oncológico atrativo devido i) às reconhecidas alterações em seu padrão de expressão em cânceres metastáticos avançados; ii) à evidência (em modelos animais) de que seu mal funcionamento promove a progressão tumoral até o estado metastático e iii) à associação entre mutações somáticas e de linha germinal em CDH1 em vários tipos de câncer. O objetivo principal deste projeto é o desenvolvimento de anticorpos monoclonais que bloqueiem o processo de clivagem da CDH1 pelas MMPs para seu uso como agentes imunoterapêuticos antimetastáticos. A abordagem proposta consiste na caracterização experimental detalhada de neo-epitopos na CDH1 e em outros membros da família das caderinas em um modelo de progressão tumoral e metástase baseado na indução do fenômeno de transição epitelial mesenquimal (EMT) em linhagens celulares de câncer de ovário. Em paralelo, será realizada a modelagem in silico de dados públicos e de patentes para o desenho de epitopos antigênicos para a produção acelerada de anticorpos candidatos. Através desta abordagem combinada esperamos descobrir e confirmar neo-epitopos para os quais serão desenvolvidos os anticorpos monoclonais. Estes neo-epitopos, junto com os anticorpos correspondentes, serão validados in vitro e os resultados de P&D deste projeto com potencial de PI (e.g., neo-epitopos, anticorpos, bioensaios) serão devidamente protegidos por patentes para o seu futuro licenciamento e/ou desenvolvimento clínico. (AU)