Modelo de doença renal crônica por excesso de adenina: lesão tubular inicial, mecanismo de formação de granulomas e prevenção da fibrose

• Processo: 12/08775-9
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Vigência: 01 de setembro de 2012 - 31 de agosto de 2014
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Clarice Kazue Fujihara
• Beneficiário: Clarice Kazue Fujihara
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Roberto Zatz
• Bolsa(s) vinculada(s): 13/22508-6 - Modelo de doença renal crônica por excesso de adenina: lesão tubular inicial, mecanismo de formação de granulomas e prevenção da fibrose, BP.TT; 12/20283-4 - Modelo de doença renal crônica por excesso de adenina: lesão tubular inicial, mecanismo de formação de granulomas e prevenção da fibrose, BP.TT
• Assunto(s): Nefrologia Nefropatias Lesão renal aguda Fibrose renal Nefrite Cirrose hepática Adenina
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: adenina | doença renal crônica | Fibrose renal | granuloma | hemodinâmica renal | inflamação renal | Nefrologia

Resumo

A despeito dos inegáveis progressos verificados nos últimos vinte anos, os mecanismos envolvidos na progressão da doença renal crônica (DRC) para o estádio de insuficiência renal avançada estão longe de ser totalmente esclarecidos. Sabe-se, no entanto, que a fibrose túbulo-intersticial constitui uma via final comum a uma série de processos que causam DRC. Uma parte desses processos nasce nos glomérulos e se propaga, através de uma série de mecanismos, ao interstício renal. Em outros casos, no entanto, o processo se inicia no próprio interstício - são as nefrites intersticiais crônicas (NIC) - e ali progride, acabando por levar à destruição de túbulos e dos próprios glomérulos. O estudo dessas nefrites intersticiais reveste-se, portanto, de grande interesse, especialmente em seus primórdios, quando os mecanismos que iniciaram o processo ainda operam e podem ser identificados, além do que medidas terapêuticas capazes de deter a progressão da doença podem ser concebidas e testadas.A necessidade de se compreender melhor a patogênese das NIC levou ao desenvolvimento de uma série de modelos experimentais que procuram mimetizar esses processos. Um dos modelos que mais se aproximam da doença humana, pelos mecanismos envolvidos e pelo sério comprometimento funcional que acarretam, é o da sobrecarga de adenina na dieta. O efeito nefrotóxico da adenina é conhecido desde o início do século XX (Ref**?). No entanto, a utilização desse conhecimento em Nefrologia Experimental tem sido notavelmente limitada. Somente em 1986 um modelo razoavelmente consistente foi desenvolvido (**), o qual no entanto não despertou grande interesse nas duas décadas que se seguiram. Em anos recentes, esse modelo passou a despertar atenção devido a suas características peculiares: além de provocar uma intensa inflamação e fibrose do interstício renal, a administração de um excesso de adenina promove hipertensão arterial, distúrbios do metabolismo ósseo e calcificação vascular. Os mecanismos envolvidos na formação do tecido fibrótico a partir da precipitação de cristais derivados da adenina são ainda em grande parte obscuros. Igualmente desconhecidos são os possíveis efeitos benéficos de drogas anti-inflamatórias, como o micofenolato mofetil (anti-inflamatórios não esteroidais são contraindicados em pacientes com DRC avançada).Os objetivos do presente estudo são: 1) Analisar a sequência dos fenômenos envolvidos na lesão renal provocada por excesso de adenina, desde seus estádios iniciais - a formação, no lume tubular, de cristais insolúveis - até suas fases mais avançadas, com formação de granulomas e fibrose do interstício renal; 2) Analisar o comportamento da nefropatia crônica - sua possível regressão ou, inversamente, sua progressão - após o estímulo original haver sido removido com a retirada da adenina da dieta; 3) Verificar os efeitos do tratamento com dois compostos que sabidamente exercem atividade anti-inflamatória: a) o Micofenolato mofetil (MMF), uma droga que inibe a proliferação de linfócitos e b) o pirrolidina ditiocarbamato (PDTC), um composto que inibe a atividade do sistema NF-ºB, um dos propagadores, no interior das células, do estímulo iniciado pela precipitação intratubular de cristais de adenina. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

OKABE, CRISTIENE; BORGES, RAQUEL LERNER; DE ALMEIDA, DANILO CANDIDO; FANELLI, CAMILLA; BARLETTE, GRASIELA PEDREIRA; MACHADO, FLAVIA GOMES; ALARCON ARIAS, SIMONE COSTA; AVANCINI COSTA MALHEIROS, DENISE MARIA; SARAIVA CAMARA, NIELS OLSEN; ZATZ, ROBERTO; et al. NF-kappa B activation mediates crystal translocation and interstitial inflammation in adenine overload nephropathy. AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY-RENAL PHYSIOLOGY, v. 305, n. 2, p. F155-F163, JUL 2013. (12/08775-9, 11/10943-4)