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Mecanismos moleculares da regulação da função tubular proximal na hipertensão arterial

Processo: 12/10146-0
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de outubro de 2012 - 30 de setembro de 2014
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Cardiorenal
Pesquisador responsável:Adriana Castello Costa Girardi
Beneficiário:Adriana Castello Costa Girardi
Instituição-sede: Instituto do Coração Professor Euryclides de Jesus Zerbini (INCOR). Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
Pesq. associados:Gerhard Malnic
Auxílios(s) vinculado(s):13/50384-0 - Collaborative effort to determine the molecular bases of the blood pressure lowering effects of the incretin hormone GLP-1, AP.R
Assunto(s):Hipertensão  Túbulos renais proximais  Antiportador de sódio e hidrogênio  Peptídeo 1 semelhante ao glucagon  Proteínas quinases dependentes de AMP cíclico  Dipeptidil peptidase 4 

Resumo

A hipertensão afeta mais de um bilhão e meio de pessoas no mundo, entretanto, as causas precisas da elevação da pressão arterial não podem ser determinadas na maior parte dos indivíduos acometidos pela doença. Uma série de evidências clínicas e experimentais documenta a importância do rim na patogênese da hipertensão arterial e reforçam a idéia de que a hipertensão essencial pode ser causada por um distúrbio primário da função renal que compromete a habilidade do rim de manter o balanço do íon sódio. O túbulo proximal renal exerce papel central na regulação do volume extracelular, uma vez que é responsável por cerca de dois terços da reabsorção do sódio filtrado nos glomérulos. A maior parte da reabsorção de sódio neste segmento do nefro faz-se através da troca de Na+ por H+ em membrana apical, mediada pela isoforma 3 do trocador Na+/H+ (NHE3). Esta isoforma de trocador tem, portanto, papel essencial na homeostase de volume e na determinação dos níveis de pressão arterial sistêmica. Por meio de estudos de microperfusão estacionária in vivo observamos que a atividade do NHE3 encontra-se aumentada em túbulo proximal de ratos espontaneamente hipertensos (SHR) antes do desenvolvimento da hipertensão arterial e diminuído após o desenvolvimento desta doença em comparação aos ratos Wistar Kyoto com idade correspondente. Esta regulação diferencial do NHE3 é acompanhada por alterações nos níveis de fosforilação da serina 552, sítio consenso para proteína cinase A (PKA), localizado na região carboxi-terminal do transportador e da redistribuição do transportador entre os microdomínios da membrana apical de túbulos proximais. Dessa forma, a identificação de componentes da via de sinalização que regula a fosforilação do NHE3 bem como a identificação de proteínas acessórias que medeiam o tráfego subcelular deste transportador em túbulo proximal renal pode elucidar mecanismos importantes relacionados com a fisiopatologia da hipertensão arterial. Adicionalmente, estudos de nosso grupo de pesquisa e de outros laboratórios têm sugerido que a inibição da reabsorção de sódio mediada pelo NHE3 em túbulo proximal renal pode ser um dos mecanismos pelo quais os agentes incretinomiméticos (análogos do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) ou agonistas do receptor deste peptídeo (GLP-1R)) e inibidores da enzima dipeptidil peptidase IV (DPPIV) reduzem significativamente os níveis de pressão arterial em pacientes e modelos experimentais de hipertensão, obesidade e diabetes. Este projeto irá investigar os mecanismos moleculares responsáveis pelas alterações da função tubular proximal na hipertensão arterial. Os objetivos específicos foram propostos visando responder não apenas questões relacionadas com a gênese da hipertensão, mas também com os mecanismos compensatórios renais frente ao aumento dos níveis pressóricos e com a caracterização dos mecanismos da ação anti-hipertensiva dos agentes incretinominéticos e dos inibidores da DPPIV. (AU)

Publicações científicas (12)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
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CRAJOINAS, RENATO O.; POLIDORO, JULIANO Z.; CARNEIRO DE MORAIS, CARLA P. A.; CASTELO-BRANCO, REGIANE C.; GIRARDI, ADRIANA C. C. Angiotensin II counteracts the effects of cAMP/PKA on NHE3 activity and phosphorylation in proximal tubule cells. AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY-CELL PHYSIOLOGY, v. 311, n. 5, p. C768-C776, NOV 1 2016. Citações Web of Science: 7.
FARAH, LIVIA X. S.; VALENTINI, VANESSA; PESSOA, THAISSA D.; MALNIC, GERHARD; MCDONOUGH, ALICIA A.; GIRARDI, ADRIANA C. C. The physiological role of glucagon-like peptide-1 in the regulation of renal function. AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY-RENAL PHYSIOLOGY, v. 310, n. 2, p. F123-F127, JAN 15 2016. Citações Web of Science: 33.
MACHADO BERGER, REBECA CALDEIRA; VASSALLO, PAULA FRIZERA; CRAJOINAS, RENATO DE OLIVEIRA; OLIVEIRA, MARILENE LUZIA; MARTINS, FLAVIA LETICIA; NOGUEIRA, BRENO VALENTIM; MOTTA-SANTOS, DAISY; ARAUJO, ISABELLA BINOTTI; FORECHI, LUDIMILA; COSTA GIRARDI, ADRIANA CASTELLO; SOUZA SANTOS, ROBSON AUGUSTO; MILL, JOSE GERALDO. Renal Effects and Underlying Molecular Mechanisms of Long-Term Salt Content Diets in Spontaneously Hypertensive Rats. PLoS One, v. 10, n. 10 OCT 23 2015. Citações Web of Science: 8.
CARNEIRO DE MORAIS, CARLA P.; POLIDORO, JULIANO Z.; RALPH, DONNA L.; PESSOA, THAISSA D.; OLIVEIRA-SOUZA, MARIA; BARAUNA, VALERIO G.; REBOUCAS, NANCY A.; MALNIC, GERHARD; MCDONOUGH, ALICIA A.; GIRARDI, ADRIANA C. C. Proximal tubule NHE3 activity is inhibited by beta-arrestin-biased angiotensin II type 1 receptor signaling. AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY-CELL PHYSIOLOGY, v. 309, n. 8, p. C541-C550, OCT 15 2015. Citações Web of Science: 5.
LUCHI, WEVERTON M.; SHIMIZU, MARIA HELOISA M.; CANALE, DANIELE; GOIS, PEDRO HENRIQUE F.; DE BRAGANCA, ANA CAROLINA; VOLPINI, RILDO A.; GIRARDI, ADRIANA C. C.; SEGURO, ANTONIO C. Vitamin D deficiency is a potential risk factor for contrast-induced nephropathy. AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY-REGULATORY INTEGRATIVE AND COMPARATIVE PHYSIOLOGY, v. 309, n. 3, p. R215-R222, AUG 1 2015. Citações Web of Science: 10.
PONTES, ROBERTO B.; CRAJOINAS, RENATO O.; NISHI, ERIKA E.; OLIVEIRA-SALES, ELIZABETH B.; GIRARDI, ADRIANA C.; CAMPOS, RUY R.; BERGAMASCHI, CASSIA T. Renal nerve stimulation leads to the activation of the Na+/H+ exchanger isoform 3 via angiotensin II type I receptor. AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY-RENAL PHYSIOLOGY, v. 308, n. 8, p. F848-F856, APR 15 2015. Citações Web of Science: 21.
PESSOA, THAISSA DANTAS; GASTALHO CAMPOS, LUCIENE CRISTINA; CARRARO-LACROIX, LUCIENE; GIRARDI, ADRIANA C. C.; MALNIC, GERHARD. Functional Role of Glucose Metabolism, Osmotic Stress, and Sodium-Glucose Cotransporter Isoform-Mediated Transport on Na+/H+ Exchanger Isoform 3 Activity in the Renal Proximal Tubule. JOURNAL OF THE AMERICAN SOCIETY OF NEPHROLOGY, v. 25, n. 9, p. 2028-2039, SEP 2014. Citações Web of Science: 54.
CRAJOINAS, R. O.; PESSOA, T. D.; RODRIGUES, M. V.; MALNIC, G.; GIRARDI, A. C. C. Changes in the activity and expression of protein phosphatase-1 accompany the differential regulation of NHE3 before and after the onset of hypertension in spontaneously hypertensive rats. ACTA PHYSIOLOGICA, v. 211, n. 2, p. 395-408, JUN 2014. Citações Web of Science: 6.
DOS SANTOS, LEONARDO; SALLES, THIAGO A.; ARRUDA-JUNIOR, DANIEL F.; CAMPOS, LUCIENE C. G.; PEREIRA, ALEXANDRE C.; BARRETO, ANA LUIZA T.; ANTONIO, EDNEI L.; MANSUR, ALFREDO J.; TUCCI, PAULO J. F.; KRIEGER, JOSE E.; GIRARDI, ADRIANA C. C. Circulating Dipeptidyl Peptidase IV Activity Correlates With Cardiac Dysfunction in Human and Experimental Heart Failure. Circulation-Heart Failure, v. 6, n. 5, p. 1029-1038, SEP 2013. Citações Web of Science: 73.
INOUE, BRUNA H.; ARRUDA-JUNIOR, DANIEL F.; CAMPOS, LUCIENE C. G.; BARRETO, ANA LUIZA T.; RODRIGUES, MARILIZA V.; KRIEGER, JOSE EDUARDO; GIRARDI, ADRIANA C. C. Progression of microalbuminuria in SHR is associated with lower expression of critical components of the apical endocytic machinery in the renal proximal tubule. AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY-RENAL PHYSIOLOGY, v. 305, n. 2, p. F216-F226, JUL 2013. Citações Web of Science: 7.

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