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Investigação de circuitos neuronais e marcadores biológicos envolvidos no transtorno obsessivo-compulsivo por meio de paradigmas comportamentais de medo e ansiedade

Processo: 11/21357-9
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Temático
Vigência: 01 de dezembro de 2012 - 30 de novembro de 2017
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Psiquiatria
Pesquisador responsável:Eurípedes Constantino Miguel Filho
Beneficiário:Eurípedes Constantino Miguel Filho
Instituição-sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Pesquisadores principais:
Carlos Alberto de Bragança Pereira ; Guilherme Vanoni Polanczyk ; Helena Paula Brentani ; Marcus Lira Brandão ; Roseli Gedanke Shavitt
Pesq. associados:Erich Talamoni Fonoff ; Giovanni Abrahão Salum Júnior ; Koichi Sameshima ; Leonardo Franklin da Costa Fontenelle ; Luis Augusto Paim Rohde ; Marcus Lira Brandão ; Renato Teodoro Ramos ; Roseli Gedanke Shavitt
Bolsa(s) vinculada(s):16/05865-8 - Níveis de metabólitos no córtex pré-frontal ventromedial em pacientes com transtorno obsessivo-compulsivo: um estudo de espectroscopia de prótons por ressonância magnética, BP.PD
15/10704-0 - Perfil de expressão gênica periférica de pacientes com transtorno obsessivo compulsivo (TOC), de irmãos não afetados e controles: um estudo piloto, BP.IC
15/07002-4 - Estudo eletrofisiológico intra-operatório em pacientes com TOC submetidos à estimulação encefálica profunda, BP.PD
+ mais bolsas vinculadas 14/15879-0 - Estudo de biomarcadores periféricos em pacientes com transtorno obsessivo-compulsivo e controles, BP.PD
14/00591-1 - Estudos de redes de co-expressão gênica do córtex orbitofrontal e estriado (estudo post-mortem) de indivíduos portadores de TOC e controles, BP.DR
13/24652-7 - Fatores preditores de doenças metabólicas em pacientes com transtorno obsessivo-compulsivo, BP.IC
13/16864-4 - Capsulotomia ventral por raios gama com lesões únicas bilaterais e estimulação encefálica profunda no TOC: avaliação da eficácia, eventos adversos e alterações no funcionamento cerebral, BP.PD
13/05953-6 - Investigação de circuitos neuronais e marcadores biológicos envolvidos no transtorno obsessivo-compulsivos por meio de paradigmas comportamentais de medo e ansiedade, BP.TT
13/04203-3 - Avaliação do viés atencional e treino de modificação do viés atencional em pacientes com transtorno obsessivo-compulsivo, BP.PD
13/04741-5 - Análise da mediação da e 5-HT do filtro sensório-motor e do processamento de informações condicionadas de medo em um modelo animal de transtorno obsessivo compulsivo, BP.PD - menos bolsas vinculadas
Assunto(s):Ansiedade  Medo  Transtorno obsessivo-compulsivo  Biomarcadores 

Resumo

O Transtorno Obsessivo-Compulsivo (TOC) é quarto transtorno psiquiátrico mais comum e está relacionado a altos níveis de incapacitação e prejuízo na qualidade de vida e funcionamento familiar. Apesar de existirem intervenções terapêuticas conhecidamente eficazes para o tratamento do TOC (inibidores da recaptura de serotonina e terapia comportamental), até metade dos pacientes não respondem aos tratamentos de maneira satisfatória, tornando necessário o desenvolvimento de novas alternativas terapêuticas. Além disso, os mecanismos neurobiológicos relacionados tanto a etiologia do TOC quanto ao efeito dos tratamentos sobre os sintomas são apenas parcialmente conhecidos. Para aprimorar o conhecimento nessa área, concluímos a partir dos estudos produzidos nos últimos anos pelo nosso grupo e demais centros de pesquisa especializados, que é preciso melhorar nossos métodos de investigação. Neste projeto, pretendemos inovar na maneira de compreender o TOC a partir da avaliação de componentes específicos envolvidos na sua cadeia comportamental, como a resposta de medo incondicionada (inata, do tipo "startle"), a resposta de medo condicionada por pareamento de estímulos, a inibição da resposta de medo incondicionada (inibição pré-pulso), e diversas medidas neuropsicológicas relacionadas às funções executivas e viés atencional relacionado a estímulos aversivos. Em paralelo, iremos avaliar os pacientes e sujeitos saudáveis por meio de neuroimagem funcional, eletroencefalografia, marcadores biológicos periféricos (como o BDNF e a oxitocina) e medidas periféricas de expressão gênica relacionadas ao sistema imunológico. Uma parcela dos pacientes adultos será submetida a tratamento convencional com um inibidor seletivo de recaptura de serotonina, para que seja possível identificar se a resposta aos paradigmas comportamentais, os resultados da avaliação neuropsicológica, ou as alterações encontradas em marcadores periféricos serão capazes de prever a resposta ao tratamento. Do mesmo modo, em outra parcela dos pacientes, iremos estudar intervenções neurocirúrgicas (especificamente neurocirurgia por raios gama e estimulação encefálica profunda) para o tratamento de TOC refratário a diversos tratamentos. Trabalharemos de forma translacional com um modelo animal de TOC (injeção de oxicitocina no núcleo central da amígdala produzindo comportamentos do tipo grooming) onde os animais serão submetidos a equivalentes dos paradigmas comportamentais e tratamentos realizados em humanos. A manipulação de variáveis e o acesso ao SNC é muito mais amplo na pesquisa em animais o que nos permitirá especificar quais são as variáveis com efeito isolado sobre a resposta ao tratamento farmacológico e os mecanismos moleculares associados a esse efeito. Também teremos acesso a material cerebral de pacientes com TOC obtido post-mortem, o que nos ajudará a compreender qual a relação entre a alteração em marcadores periféricos e o que ocorre no cérebro. Com os resultados obtidos a partir dessas observações, esperamos nos aproximar da compreensão sobre os neurocircuitos e os mecanismos neurofisiológicos envolvidos na etiologia do TOC e na resposta ao tratamento farmacológico e neurocirúrgico. Em última análise pretendemos compreender as manifestações relacionadas ao TOC de acordo com as alterações encontradas nos circuitos responsáveis pela resposta de medo e discriminação de estímulos aversivos. Esperamos ser capazes de relacionar os achados relativos a comportamento com os mecanismos moleculares responsáveis por esses fenômenos. (AU)

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Publicações científicas (22)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
DE OLIVEIRA, KATIA CRISTINA; GRINBERG, LEA TENENHOLZ; HOEXTER, MARCELO QUEIROZ; BRENTANI, HELENA; SUEMOTO, CLAUDIA KIMIE; NERY, FABIANO GONCALVES; LIMA, LUZIA CARREIRA; DI LORENZO ALHO, ANA TEREZA; FARFEL, JOSE MARCELO; DE LUCENA FERRETTI-REBUSTINI, RENATA ELOAH; et al. Layer-specific reduced neuronal density in the orbitofrontal cortex of older adults with obsessive-compulsive disorder. Brain Structure & Function, v. 224, n. 1, p. 191-203, . (09/51482-0, 11/21357-9)
REIMER, ADRIANO EDGAR; DE OLIVEIRA, AMANDA RIBEIRO; DINIZ, JULIANA BELO; HOEXTER, MARCELO QUEIROZ; CHIAVEGATTO, SILVANA; BRANDAO, MARCUS LIRA. Rats with differential self-grooming expression in the elevated plus-maze do not differ in anxiety-related behaviors. Behavioural Brain Research, v. 292, p. 370-380, . (11/00968-0, 13/04741-5, 13/16864-4, 12/09648-0, 11/21357-9, 11/00041-3)
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