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Adaptação metabólica em câncer: estudos estruturais e funcionais de proteínas-chave nesse processo

Processo: 12/14298-9
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de outubro de 2012 - 30 de setembro de 2014
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Química de Macromoléculas
Pesquisador responsável:Andre Luis Berteli Ambrosio
Beneficiário:Andre Luis Berteli Ambrosio
Instituição-sede: Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM). Ministério da Ciência, Tecnologia, Inovações e Comunicações (Brasil). Campinas , SP, Brasil
Pesq. associados:Juliana Ferreira de Oliveira ; Sandra Martha Gomes Dias
Bolsa(s) vinculada(s):14/02187-3 - Clonagem e estudo de expressão heteróloga de genes parceiros das glutamianses e das prolil hidroxilases 1 e 3, BP.TT
Assunto(s):Biologia estrutural  Cristalografia de proteínas  Neoplasias 

Resumo

Com o objetivo de sustentar um fenótipo inerentemente proliferativo, células cancerosas se encontram em constante processo de adaptação ao tipos e níveis de nutrientes disponíveis no microambiente celular que habitam. Sabe-se hoje que a capacidade de adaptar metabolicamente está basicamente associada à ativação de oncogenes ou perda de supressores tumorais, que por sua vez resultam na superexpressão ou seleção por isoformas de proteínas que outrora seriam fortemente regulados em células normais. Por exemplo, em contraste com as células normais diferenciadas, que dependem principalmente na fosforilação oxidativa mitocondrial para gerar a energia necessária para os processos celulares, a maioria dos tumores depende da glicólise aeróbica, mesmo na presença de tensões normais de oxigênio intracelular, num fenômeno denominado de "efeito Warburg". Do ponto de vista dos nutrientes, o aminoácido glutamina e o açúcar glicose são dois dos mais importantes e versáteis. Ambos servem como fontes principais de esqueletos carbônicos (para a síntese de nucleotídeos, aminoácidos e lipídeos), geração de energia na forma de ATP e reciclagem de agentes redutores, como NADPH, todos essenciais para o processo de crescimento, duplicação da biomassa e subsequente divisão celular. Neste contexto, este projeto de pesquisa se propõe a estudar, do ponto de vista estrutural, bioquímico e biofísico, quatro componentes-chave para a manutenção das altas demandas biossintéticas e bioenergéticas características das células cancerosas: (1) as glutaminases fosfato-dependentes, que são enzimas-chave no processo de anaplerose do ciclo do ácido tricarbolílico e na consequentemente manutenção da homeostase mitocondrial; os fatores de transcrição (2) HIF-1 e (3) MondoA, que regulam diretamente a expressão de centenas de genes ao metabolismo da glicose, respondendo diretamente aos níveis intracelulares desse nutriente, e o (4) carreador mitocondrial de piruvato, MPC, que é um complexo transmembrana que realiza o transporte do piruvato citosólico para a mitocôndria. (AU)

Matéria(s) publicada(s) na Agência FAPESP sobre o auxílio:
Grupo de pesquisadores do LNBio descobre ligação inédita entre proteína e ácido graxo 

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
FALA, ANGELA M.; OLIVEIRA, JULIANA F.; ADAMOSKI, DOUGLAS; ARICETTI, JULIANA A.; DIAS, MARILIA M.; DIAS, MARCIO V. B.; SFORCA, MAURCIO L.; LOPES-DE-OLIVEIRA, PAULO S.; ROCCO, SILVANA A.; CALDANA, CAMILA; DIAS, SANDRA M. G.; AMBROSIO, ANDRE L. B. Unsaturated fatty acids as high-affinity ligands of the C-terminal Per-ARNT-Sim domain from the Hypoxia-inducible factor 3 alpha. SCIENTIFIC REPORTS, v. 5, AUG 3 2015. Citações Web of Science: 8.
SCOTA FERREIRA, AMANDA PETRINA; CASSAGO, ALEXANDRE; GONCALVES, KALIANDRA DE ALMEIDA; DIAS, MARILIA MEIRA; ADAMOSKI, DOUGLAS; RODRIGUES ASCENCAO, CAROLLINE FERNANDA; HONORATO, RODRIGO VARGAS; DE OLIVEIRA, JULIANA FERREIRA; FERREIRA, IGOR MONTEZE; FORNEZARI, CAMILA; BETTINI, JEFFERSON; LOPES OLIVEIRA, PAULO SERGIO; PAES LEME, ADRIANA FRANCO; PORTUGAL, RODRIGO VILLARES; BERTELI AMBROSIO, ANDRE LUIS; GOMES DIAS, SANDRA MARTHA. Active Glutaminase C Self-assembles into a Supratetrameric Oligomer That Can Be Disrupted by an Allosteric Inhibitor. Journal of Biological Chemistry, v. 288, n. 39, p. 28009-28020, SEP 27 2013. Citações Web of Science: 30.

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