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Bases moleculares da herança mitocondrial: o papel da fusão mitocondrial

Processo: 12/50231-6
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Apoio a Jovens Pesquisadores
Vigência: 01 de outubro de 2012 - 31 de dezembro de 2016
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Genética Animal
Pesquisador responsável:Marcos Roberto Chiaratti
Beneficiário:Marcos Roberto Chiaratti
Instituição-sede: Centro de Ciências Biológicas e da Saúde (CCBS). Universidade Federal de São Carlos (UFSCAR). São Carlos , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):15/25774-4 - Bases moleculares da herança mitocondrial: o papel da fusão mitocondrial, BP.TT
13/23408-5 - Bases moleculares da herança mitocondrial: o papel da fusão mitocondrial, BP.TT
13/13869-5 - Derivação de células pluripotentes induzidas a partir de pacientes com doenças mitocondriais como modelo para o estudo da herança mitocondrial, BP.MS
12/12951-7 - Transferência de citoplasma submetido ao estresse oxidativo como modelo para o estudo da herança de doenças mitocondriais, BP.MS
12/21927-2 - Bases moleculares da herança mitocondrial: o papel da fusão mitocondrial, BP.JP
Assunto(s):Oócitos  Mitocôndrias  DNA mitocondrial  Genes mitocondriais  Doenças mitocondriais  Mitofusinas  Mitofusina 1  Mitofusina 2 

Resumo

Patologias causadas por mutações no DNA mitocondrial (mtDNA) representam um importante grupo de doenças genéticas em humanos. Todavia, devido ao seu padrão de segregação único, não existem métodos eficientes que permitam prever ou intervir na herança destas patologias. Isso se deve, principalmente, ao desconhecimento dos mecanismos moleculares que governam a herança mitocondrial em mamíferos. A dinâmica de rede mitocondrial tem grande influência sobre a função da organela, podendo afetar a segregação mitocondrial por alterar o número de organelas por célula. Se a fusão e a fissão mitocondrial exercem funções determinantes em tecidos somáticos, o mesmo deve ocorrer nos oócitos, uma vez que ao longo da cogênese as mitocôndrias sofrem significativas alterações morfológicas e a quantidade de mtDNA aumenta em centenas a milhares de vezes. Esta replicação intensa do mtDNA durante o crescimento do oócito contrasta com a ausência de replicação durante os primeiros estágios do desenvolvimento embrionário, o que resulta em células primordiais germinais (PGCs) contendo poucas cópias de mtDNA. A reduzida taxa de fusão mitocondrial nos oócitos e durante o desenvolvimento embrionário inicial poderia explicar a intensa segregação de moléculas polimórficas de mtDNA entre gerações. Neste caso, cada mitocôndria funcionaria como uma unidade segregativa para a partilha das moléculas de mtDNA entre as PGCs que darão origem aos oócitos da geração seguinte. Portanto, o objetivo do presente projeto é investigar o papel da fusão mitocondrial para a segregação do mtDNA em oócitos durante a oogênese e em embriões durante o desenvolvimento inicial. Genes-chave para os processos de fusão (Mfn1 e Mfn2) mitocondrial serão nocauteados exclusivamente nos oócitos de camundongos (por expressão de Cre-recombinase dirigida pelo promotor do gene Zp3) portadores de dois haplótipos mitocondriais (heteroplasmia) para avaliação da competência de desenvolvimento do gameta e da herança mitocondrial. Espera-se que o nocaute da fusão leve a uma segregação mais intensa dos haplótipos mitocondriais, o que por sua vez resultaria num aumento da variação da heteroplasmia entre gerações. O presente projeto deve contribuir significativamente para o conhecimento das bases moleculares que regem a herança mitocondrial, o que tem implicação para a prevenção e intervenção sobre a herança de severas patologias humanas causadas por mutações no ... (AU)

Publicações científicas (4)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
CHIARATTI, MARCOS R.; GARCIA, BRUNA M.; CARVALHO, KAREN F.; MACABELLI, CAROLINA H.; DA SILVA RIBEIRO, FERNANDA KARINA; ZANGIROLAMO, AMANDA F.; SARAPIAO, FABIANA D.; SENEDA, MARCELO M.; MEIRELLES, FLAVIO V.; GUIMARAES, FRANCISCO E. G.; MACHADO, THIAGO S. Oocyte mitochondria: role on fertility and disease transmission. ANIMAL REPRODUCTION, v. 15, n. 3, p. 231-238, JUL-SEP 2018. Citações Web of Science: 0.
CHIARATTI, MARCOS ROBERTO; GARCIA, BRUNA MARTINS; CARVALHO, KAREN FREIRE; MACHADO, THIAGO SIMOES; DA SILVA RIBEIRO, FERNANDA KARINA; MACABELLI, CAROLINA HABERMANN. The role of mitochondria in the female germline: Implications to fertility and inheritance of mitochondrial diseases. Cell Biology International, v. 42, n. 6, SI, p. 711-724, JUN 2018. Citações Web of Science: 4.
MACHADO, THIAGO SIMOES; MACABELLI, CAROLINA HABERMANN; SANGALLI, JULIANO RODRIGUES; RODRIGUES, THIAGO BITTENCOURT; SMITH, LAWRENCE CHARLES; MEIRELLES, FLAVIO VIEIRA; CHIARATTI, MARCOS ROBERTO. Real-Time PCR Quantification of Heteroplasmy in a Mouse Model with Mitochondrial DNA of C57BL/6 and NZB/BINJ Strains. PLoS One, v. 10, n. 8 AUG 14 2015. Citações Web of Science: 5.
MEIRELLES, FLAVIO VIEIRA; BRESSAN, FABIANA FERNANDES; SMITH, LAWRENCE CHARLES; PERECIN, FELIPE; CHIARATTI, MARCOS ROBERTO; STERMAN FERRAZ, JOSE BENTO. Cytoplasmatic inheritance, epigenetics and reprogramming DNA as tools in animal breeding. LIVESTOCK SCIENCE, v. 166, n. SI, p. 199-205, AUG 2014. Citações Web of Science: 3.

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