Desenvolvimento de uma estratégia para inibição de células t regulatórias, baseada...
- Auxílios pontuais (curta duração)
| Processo: | 12/13132-0 |
| Linha de fomento: | Auxílio à Pesquisa - Regular |
| Vigência: | 01 de novembro de 2012 - 31 de outubro de 2014 |
| Área do conhecimento: | Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular |
| Pesquisador responsável: | Marcio Chaim Bajgelman |
| Beneficiário: | Marcio Chaim Bajgelman |
| Instituição-sede: | Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM). Ministério da Ciência, Tecnologia, Inovações e Comunicações (Brasil). Campinas , SP, Brasil |
| Bolsa(s) vinculada(s): | 14/02995-2 - Desenvolvimento de vetores com tropismo por células Foxp3 positivas, BP.TT |
| Assunto(s): | Imunoterapia Terapia genética RNA interferente pequeno Linfócitos T reguladores Subunidade alfa de receptor de interleucina-2 Aptâmeros de nucleotídeos Vetores genéticos |
Resumo
As células T regulatórias (Treg) apresentam a propriedade de suprimir a proliferação de células T efetoras favorecendo a tolerância imunológica. Amostras clínicas isoladas de pacientes demonstram que o infiltrado de células Treg em sítios tumorais está correlacionado com a progressão do câncer. Dados da literatura sugerem que a eliminação de células Treg pode atuar em sinergia a outras terapias antitumorais. Dentre as estratégias mais populares, células T regulatórias podem ser inativadas por meio de depleção, utilizando-se anticorpos ou toxinas dirigidas ao receptor de IL-2 (CD25), contudo, o mecanismo de depleção mediado pelo receptor CD25 não é específico e também ocasiona a eliminação de outras populações celulares CD25 positivas, como células CD4 efetoras que poderiam contribuir na imunidade antitumoral. A proposta deste projeto consiste em explorar mecanismos moleculares para inibir alvos específicos relacionados à determinação e manutenção do fenótipo supressor de células T regulatórias. Neste sentido, planejamos gerar moléculas de RNA de interferência (RNAi) para silenciar a expressão de genes alvo com alta especificidade e alta eficiência. Estas moléculas de RNAi serão validadas por meio de em ensaios in vitro utilizando-se plataformas de veiculação de RNAi, baseadas em vetores retrovirais, com objetivo de verificar a inativação do potencial supressor de Treg. Adicionalmente, também desenvolveremos um plataforma não viral, para possibilitar a veiculação de moléculas de RNAi in vivo, baseada em aptâmeros quiméricos de RNA. Estes aptâmeros apresentam baixa imunogenicidade e possibilitarão o teste em animais desafiados com tumores. Esperamos que a inativação dos alvos moleculares deste estudo ocasione o bloqueio funcional de Treg, potencializando a resposta imune antitumoral em modelos animais desafiados.Dessa forma, os mecanismos e plataformas explorados neste projeto poderão contribuir para o desenvolvimento de estratégias potenciais para terapia antitumoral. (AU)