Exploração de alvos moleculares para inibir células T regulatórias e potencializar resposta imune antitumoral

• Processo: 12/13132-0
• Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Vigência: 01 de novembro de 2012 - 31 de outubro de 2014
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Marcio Chaim Bajgelman
• Beneficiário: Marcio Chaim Bajgelman
• Instituição-sede: Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM). Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovações (Brasil). Campinas , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 14/02995-2 - Desenvolvimento de vetores com tropismo por células FoxP3 positivas, BP.TT
• Assunto(s): Imunoterapia Terapia genética RNA interferente pequeno Linfócitos T reguladores Subunidade alfa de receptor de interleucina-2 Aptâmeros de nucleotídeos Vetores genéticos

Resumo

As células T regulatórias (Treg) apresentam a propriedade de suprimir a proliferação de células T efetoras favorecendo a tolerância imunológica. Amostras clínicas isoladas de pacientes demonstram que o infiltrado de células Treg em sítios tumorais está correlacionado com a progressão do câncer. Dados da literatura sugerem que a eliminação de células Treg pode atuar em sinergia a outras terapias antitumorais. Dentre as estratégias mais populares, células T regulatórias podem ser inativadas por meio de depleção, utilizando-se anticorpos ou toxinas dirigidas ao receptor de IL-2 (CD25), contudo, o mecanismo de depleção mediado pelo receptor CD25 não é específico e também ocasiona a eliminação de outras populações celulares CD25 positivas, como células CD4 efetoras que poderiam contribuir na imunidade antitumoral. A proposta deste projeto consiste em explorar mecanismos moleculares para inibir alvos específicos relacionados à determinação e manutenção do fenótipo supressor de células T regulatórias. Neste sentido, planejamos gerar moléculas de RNA de interferência (RNAi) para silenciar a expressão de genes alvo com alta especificidade e alta eficiência. Estas moléculas de RNAi serão validadas por meio de em ensaios in vitro utilizando-se plataformas de veiculação de RNAi, baseadas em vetores retrovirais, com objetivo de verificar a inativação do potencial supressor de Treg. Adicionalmente, também desenvolveremos um plataforma não viral, para possibilitar a veiculação de moléculas de RNAi in vivo, baseada em aptâmeros quiméricos de RNA. Estes aptâmeros apresentam baixa imunogenicidade e possibilitarão o teste em animais desafiados com tumores. Esperamos que a inativação dos alvos moleculares deste estudo ocasione o bloqueio funcional de Treg, potencializando a resposta imune antitumoral em modelos animais desafiados.Dessa forma, os mecanismos e plataformas explorados neste projeto poderão contribuir para o desenvolvimento de estratégias potenciais para terapia antitumoral. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

CONSONNI, SILVIO R.; DE CARVALHO, ANNA C. P. V.; MAURO, ARTUR B.; FRANCHINI, KLEBER G.; BAJGELMAN, MARCIO C.. Lentiviral transduction of neonatal rat ventricular myocytes preserves ultrastructural features of genetically modified cells. VIROLOGY, v. 562, p. 190-196, OCT 2021. (17/21720-2, 19/04458-8, 10/17086-7, 12/13132-0)

MANRIQUE-RINCON, ANDREA J.; RUAS, LUCIANA P.; FOGAGNOLO, CAROLINNE T.; BRENNEMAN, RANDALL J.; BEREZHNOY, ALEXEY; CASTELUCCI, BIANCA; CONSONNI, SILVIO R.; GILBOA, ELI; BAJGELMAN, MARCIO C.. Aptamer-mediated transcriptional gene silencing of Foxp3 inhibits regulatory T cells and potentiates antitumor response. MOLECULAR THERAPY-NUCLEIC ACIDS, v. 25, p. 143-151, SEP 3 2021. (19/04458-8, 12/13132-0, 13/02041-6)

MANRIQUE-RINCON, ANDREA J.; BERALDO, CAMILA M.; TOSCARO, JESSICA M.; BAJGELMAN, MARCIO C.. Exploring Synergy in Combinations of Tumor-Derived Vaccines That Harbor 4-1BBL, OX40L, and GM-CSF. FRONTIERS IN IMMUNOLOGY, v. 8, SEP 19 2017. (13/02041-6, 12/13132-0, 15/01488-2)