Correlação entre prognóstico de melanoma maligno humano e expressão da enzima ácido graxo sintase e de proteínas envolvidas no ciclo celular e na angiogênese

• Processo: 12/13834-4
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Vigência: 01 de novembro de 2012 - 31 de outubro de 2014
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Odontologia
• Pesquisador responsável: Karina Gottardello Zecchin
• Beneficiário: Karina Gottardello Zecchin
• Instituição Sede: Faculdade de Odontologia de Piracicaba (FOP). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Piracicaba , SP, Brasil
• Assunto(s): Biologia molecular Melanoma Complexo ácido graxo sintetase Perfilação da expressão gênica Expressão de proteínas Proteínas angiogênicas Prognóstico
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: acido graxo sintase | angiogênese tumoral | ciclo celular | melanoma maligno | prognóstico | Patologia e Biologia Molecular

Resumo

Ácido graxo sintase (FASN - fatty acid synthase, EC 2.3.1.85) é a enzima metabólica responsável pela síntese endógena do ácido graxo saturado palmitato, a partir dos precursores acetil-CoA e malonil-CoA. Diversos estudos mostram que, em contraste com a maioria das células normais, FASN é altamente expressa em vários tipos de neoplasias malignas humanas, tais como as de próstata, mama e melanoma sendo que, em alguns destes tumores, a alta expressão de FASN está associada a um pior prognóstico. Recentemente verificamos que a inibição de FASN com Orlistat reduz em 50% o número de linfonodos metastáticos em um modelo animal de metástases espontâneas de melanoma, além de reduzir a proliferação e induzir a apoptose das células de melanoma B16-F10 (Carvalho et al. 2008). Posteriormente demonstramos que, in vitro, a inibição específica da atividade de FASN em linhagem celular de melanoma murino, B16-F10 (i) induz a via intrínseca da apoptose, com liberação de citocromo c e ativação de caspase-3 (Zecchin et al., 2010), (ii) reduz significativamente a proliferação celular através do aumento dos níveis de p21WAF1/Cip1 e de p27Kip1 co-imunoprecipitada com cdk2, acompanhados de redução de cdk2 e Skp2, e (iii) altera a composição dos ácidos graxos livres presentes nas mitocôndrias das células B16-F10 (Zecchin et al., 2011). No entanto, não há relatos na literatura sobre uma possível correlação entre o prognóstico e recidivas de pacientes com melanoma maligno cutâneo com a expressão de FASN, proteínas envolvidas na transição G0/G1-S do ciclo celular e proteínas envolvidas com a angiogênese tumoral. Desse modo, os principais objetivos deste trabalho são (1) avaliar o perfil de expressão de FASN em melanoma maligno cutâneo por imunomarcação em blocos de parafina, (2) analisar, nestas amostras, a expressão das seguintes proteínas envolvidas na transição G0/G1-S: p21WAF1/Cip1, p27Kip1, p16Ink4a, Cdk-4 e Rb por imunohistoquímica, (3) determinar a imunomarcação do fator antiangiogênico VEGF165b e de HIF-1± nestes melanomas e, (4) correlacionar os resultados dos objetivos 1 a 3 com os dados clínicos e histopatológicos destes melanomas, com o tempo de sobrevida global e/ou sobrevida livre de doença, presença de metástases e recidivas das lesões, determinando a utilidade destas proteínas como marcadores prognósticos e de sobrevida. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

SOARES, CIRO D.; BORGES, CAMILLA F.; SENA-FILHO, MARCONDES; DE ALMEIDA, OSLEI P.; STELINI, RAFAEL F.; CINTRA, MARIA L.; GRANER, EDGARD; ZECCHIN, KARINA G.; JORGE, JACKS. Prognostic significance of cyclooxygenase 2 and phosphorylated Akt1 overexpression in primary nonmetastatic and metastatic cutaneous melanomas. Melanoma Research, v. 27, n. 5, p. 448-456, OCT 2017. (13/25305-9, 15/25905-1, 12/14008-0, 12/13834-4)

GOMES, CAMILLA B. F.; ZECHIN, KARINA G.; XU, SHUYUN; STELINI, RAFAEL F.; NISHIMOTO, INES N.; ZHAN, QIAN; XU, TING; QIN, GUNGWEI; TREISTER, NATHANIEL S.; MURPHY, GEORGE F.; et al. TET2 Negatively Regulates Nestin Expression in Human Melanoma. American Journal of Pathology, v. 186, n. 6, p. 1427-1434, JUN 2016. (12/14008-0, 12/13834-4)