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Efeito do interferon-gama sobre defeitos de splicing em doença granulomatosa crônica e em pacientes com deficiência de IFNGR

Processo: 12/51094-2
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de novembro de 2012 - 31 de outubro de 2015
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Antonio Condino Neto
Beneficiário:Antonio Condino Neto
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Síndromes de imunodeficiência  Doença granulomatosa crônica  Fagócitos  Interferon gama  Expressão gênica  Regulação da expressão gênica  Processamento alternativo  NADPH oxidase 

Resumo

O sistema NADPH oxidase fagocítico humano é responsável pela geração de superóxido e outros reativos intermediários do oxigênio, críticos na defesa contra patógenos. Defeitos neste sistema resultam na doença granulomatosa crônica (DGC), cujo quadro clínico caracteriza-se por infecções recorrentes graves, o que demonstra a relevância deste sistema enzimático. Neste projeto propomos aprofundar a pesquisa desenvolvida no decorrer do mestrado (Bolsa Fapesp 06/51005-9), onde foi visto que o tratamento com IFN-g modificou o padrão de expressão do gene CYBB, além de alterar o padrão de marcação dos fatores antinúcleo sobre as proteínas do "spliceossoma". Dessa forma, pretendemos verificar o papel do IFN-v sobre o processamento da mensagem do gene CYBB por proteínas do "spliciossoma", sua expressão final e ativação do sistema NADPH oxidase. Investigaremos o efeito do IFN-g sobre eventos pré e pós transcricionais relativos à expressão do gene CYBB que codifica o componente gp91-phox em leucócitos de indivíduos normais e de pacientes com DGC ligada ao X, ocasionada por defeitos de "splicing". O objetivo principal desta proposta de trabalho é investigar os efeitos do IFN-g na expressão de genes envolvidos em eventos transcricionais relacionados a expressão e regulação do gene CYBB, e outros genes do sistema imune inato que sofrem splicing alternativo. Visamos também avaliar os genes relacionados ao processo de splicing em leucócitos de indivíduos normais, em pacientes com DGC e em pacientes com deficiência de receptor de INF-g (IFNGR). O uso de uma ferramenta de alta resolução e qualidade para avaliar este assunto em um nível de transcriptoma seria capaz de responder vários questionamentos que ainda não foram respondidos sobre o processo de regulação envolvido no mecanismo de splicing de vários genes da imunidade inata. Esta proposta de trabalho pode prover um entendimento mais compreensivo sobre o mecanismo de splicing que regula a expressão de genes da imunidade inata e também sobre a complexidade dos transcriptomas eucariotos envolvidos no reconhecimento através da quantificação de exons, introns, termino das regiões 5' e 3' e pela identificação de sítios iniciadores da transcrição, bem como as formas variantes de splicing. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
FRAZAO, JOSIAS B.; COLOMBO, MARTINO; SIMILLION, CEDRIC; BILICAN, ADEM; KELLER, IRENE; WUETHRICH, DANIEL; ZHU, ZHIQING; OKONIEWSKI, MICHAL J.; BRUGGMANN, REMY; CONDINO-NETO, ANTONIO; NEWBURGER, PETER E. Gene expression in chronic granulomatous disease and interferon-gamma receptor-deficient cells treated in vitro with interferon-gamma. Journal of Cellular Biochemistry, v. 120, n. 3, p. 4321-4332, MAR 2019. Citações Web of Science: 0.
CONTI, FRANCESCA; OSWALDO LUGO-REYES, SAUL; BLANCAS GALICIA, LIZBETH; HE, JIANXIN; AKSU, GUZIDE; DE OLIVEIRA, JR., EDGAR BORGES; DESWARTE, CAROLINE; HUBEAU, MARJORIE; KARACA, NESLIHAN; DE SUREMAIN, MAYLIS; GUERIN, ANTOINE; BABA, LAILA AIT; PRANDO, CAROLINA; GUERRERO, GLORIA G.; EMIROGLU, MELIKE; OZ, FATMA NUR; YAMAZAKI NAKASHIMADA, MARCO ANTONIO; GONZALEZ SERRANO, EDITH; ESPINOSA, SARA; BARLAN, ISIL; PEREZ, NESTOR; REGAIRAZ, LORENA; GUIDOS MORALES, HECTOR EDUARDO; BEZRODNIK, LILIANA; DI GIOVANNI, DANIELA; DBAIBO, GHASSAN; AILAL, FATIMA; GALICCHIO, MIGUEL; OLEASTRO, MATIAS; CHEMLI, JALEL; DANIELIAN, SILVIA; PEREZ, LAURA; CLAUDIA ORTEGA, MARIA; SOTO LAVIN, SUSANA; HERTECANT, JOSEPH; ANAL, OZDEN; KECHOUT, NADIA; AL-IDRISSI, EMAN; ELGHAZALI, GEHAD; BONDARENKO, ANASTASIA; CHERNYSHOVA, LIUDMYLA; CIZNAR, PETER; HERBIGNEAUX, ROSE-MARIE; DIABATE, AMINATA; NDAGA, STEPHANIE; KONTE, BARIK; CZARNA, AMBRE; MIGAUD, MELANIE; PEDRAZA-SANCHEZ, SIGIFREDO; BANO ZAIDI, MUSSARET; VOGT, GUILLAUME; BLANCHE, STEPHANE; BENMUSTAPHA, IMEN; MANSOURI, DAVOOD; ABEL, LAURENT; BOISSON-DUPUIS, STEPHANIE; MAHLAOUI, NIZAR; BOUSFIHA, AHMED AZIZ; PICARD, CAPUCINE; BARBOUCHE, RIDHA; AL-MUHSEN, SALEH; ESPINOSA-ROSALES, FRANCISCO J.; KUTUKCULER, NECIL; CONDINO-NETO, ANTONIO; CASANOVA, JEAN-LAURENT; BUSTAMANTE, JACINTA. Mycobacterial disease in patients with chronic granulomatous disease: A retrospective analysis of 71 cases. Journal of Allergy and Clinical Immunology, v. 138, n. 1, p. 241+, JUL 2016. Citações Web of Science: 26.

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