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Análise global do perfil de expressão gênica em macrófagos humanos infectados por Leishmania infantum chagasi na presença de diferentes frações lipoprotéicas e o potencial de drogas hipolipemiantes no tratamento da leishmaniose visceral humana

Resumo

No Brasil a Leishmaniose visceral (LV) é causada pelo protozoário Leishmania infantum chagasi, parasita intracelular obrigatório de macrófagos, e transmitida pelo flebotomíneo Lutzomyia longipalpis; os principais reservatórios que participam do ciclo zoonótico são canídeos selvagens e cães domésticos. Interessantemente, desordens lipídicas têm sido relatadas em pacientes humanos e até mesmo em cães domésticos com LV ativa. O perfil lipídico na maioria dos casos é caracterizado por altos níveis de triglicérides (TG) e de lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL); por outro lado, são relatados baixos níveis de colesterol total (TC) , baixos níveis de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e baixos níveis de lipoproteínas de alta densidade (HDL). Uma provável explicação para esses achados seria a maior dependência de lipídeos e proteínas como fonte de energia das formas amastigotas do parasita dentro dos macrófagos infectados e que a presença de colesterol é importante para a infecção dos macrófagos pelo parasita. Uma vez que a relação dos níveis lipídicos séricos com a infecção por L. infantum chagasi tem sido demonstrada por vários estudos de maneira independente, um estudo global do perfil de expressão gênica da célula hospedeira infectada, bem como a de seu parasita, na presença de diferentes frações lipídicas (VLDL, LDL e HDL), pode representar um avanço importante na identificação de genes chave nessa complexa interação parasita-hospedeiro. Nesse contexto, drogas que modulem os níveis lipídicos podem ser usadas como adjuvantes no tratamento da LV. Uma abordagem interessante é o estudo de fibratos que são fármacos hipolipemiantes que reduzem os níveis de triglicérides e colesterol, por ligação a PPARs. De posse dessas informações, o presente projeto objetiva a realização de uma análise global do perfil de expressão gênica, por RNA-Seq, tanto do parasita quanto da célula hospedeira, em cultura de macrófagos humanos infectados por L. infantum chagasi, na presença de diferentes frações de lipoproteicas. Além disso, um objetivo secundário é um estudo in vitro de interação parasita-macrófago em macrófagos humanos incubados com promastigotas de L. infantum chagasi na presença de agonistas sintéticos do PPAR±, com o intuito de avaliar o efeito desses agonistas na carga parasitária dos macrófagos infectados (AU)