Estudo funcional da via Unfolded Protein Response em linfócitos B humanos: hipogamaglobulinemia primária como modelo de disfunção da UPR

• Processo: 11/51778-6
• Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Vigência: 01 de dezembro de 2012 - 30 de novembro de 2015
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia
• Pesquisador responsável: Maristela Martins de Camargo
• Beneficiário: Maristela Martins de Camargo
• Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 13/21117-3 - Quantificação de transcritos dos genes envolvidos na via UPR, BP.TT; 13/03630-5 - Quantificação de transcritos dos genes envolvidos na via UPR, BP.TT
• Assunto(s): Agamaglobulinemia Resposta a proteínas não dobradas Linfócitos B Fatores de transcrição Chaperonas moleculares

Resumo

Durante a diferenciação terminal de linfócitos B em plasmócitos, grandes quantidades de cadeias nascentes de imunoglobulinas são traduzidas e translocadas para o retículo endoplasmático (ER). Muitas delas não conseguem ser dobradas de maneira correta, e juntamente com sinais de diferenciação, ativam uma via de sinalização intracelular chamada de Unfolded Protein Response (UPR). A via UPR promove a expressão de chaperonas, a atenuação da tradução e a degradação de cadeias maldobradas no ER, com o objetivo de resolver o estresse do ER. Dentre seus três braços, o eixo IRE-1α/XBP1é o mais conservado evolutivamente. O XBP1 é o principal fator de transcrição responsável pela indução de genes alvos da via UPR. Nosso grupo identificou anteriormente um paciente (paciente P) com Imunodeficiência Comum Variável (CVID), doença cujo principal fenótipo é a hipogamagtobulinemia, que apresenta desregulação na ativação do eixo IRE1/XBP-1. Pretendemos neste projeto avaliar a via UPR de maneira mais global em células imortalizadas do paciente P, incluindo outros braços além do IRE1/XBP-1 e expandir nossas análises para células imortalizadas de outros pacientes com CVID. Além disso, pretendemos estudar a relação entre a via UPR e o defeito de proliferação observado no paciente P e em outros pacientes com CVID. Finalmente, pretendemos avaliar a uso de chaperonas químicas como possível agente terapêutico nas hipogamaglobulinemias relacionadas a defeitos da via UPR. (AU)

Publicações científicas

(6)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

BHATT, D.; STAN, R. C.; PINHATA, R.; MACHADO, M.; MAITY, S.; CUNNINGHAM-RUNDLES, C.; VOGEL, C.; DE CAMARGO, M. M. Chemical chaperones reverse early suppression of regulatory circuits during unfolded protein response in B cells from common variable immunodeficiency patients. CLINICAL AND EXPERIMENTAL IMMUNOLOGY, v. 200, n. 1 JAN 2020. Citações Web of Science: 1.

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