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Papel dos receptores NLRs nos mecanismos de imunoregulação do diabetes do tipo 1 e 2: identificação de novos alvos terapêuticos

Processo: 12/10395-0
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Apoio a Jovens Pesquisadores
Vigência: 01 de dezembro de 2012 - 30 de novembro de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Pesquisador responsável:Daniela Carlos Sartori
Beneficiário:Daniela Carlos Sartori
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Pesq. associados:João Santana da Silva
Auxílios(s) vinculado(s):18/14815-0 - Estudo do perfil do microbioma intestinal e do potencial terapêutico de estratégias de intervenção na imunopatogenia do Diabetes tipo 1 e 2, AP.JP2
17/03012-0 - Mitochondrial DNA activates the NLRP3 inflammasome and predisposes to type 1 diabetes in murine model, PUB.ART
Bolsa(s) vinculada(s):16/25116-0 - Avaliação do perfil de expressão e função do inflamassoma AIM2 na mucosa intestinal no diabetes tipo 1 experimental, BP.MS
16/10641-1 - Estudo sobre a ativação e o papel do inflamassoma NLRP1 na resposta imune celular do diabetes tipo 1, BP.DR
14/21020-2 - Estudo do papel da Resposta Th17 intestinal no diabetes tipo 2 induzido por obesidade, BP.MS
+ mais bolsas vinculadas 14/15462-2 - Avaliação do papel do receptor NOD2 na resistência à insulina e diabetes do tipo 2, BP.IC
13/22767-1 - Avaliação do papel do receptor NOD2 na resistência à insulina e diabetes do tipo 2, BP.IC
12/24267-3 - Papel dos receptores NLRs nos mecanismos de imunoregulação do diabetes do tipo 1 e 2: identificação de novos alvos terapêuticos, BP.JP - menos bolsas vinculadas
Assunto(s):Imunidade  Imunidade inata  Imunidade adaptativa  Proteínas NLR  Diabetes mellitus tipo 2  Diabetes mellitus tipo 1 

Resumo

Índices alarmantes de diabetes melito (DM) comprovam que esta doença tem se tornado um grande problema na área de saúde pública em nível mundial. Atualmente, no Brasil são cerca de seis milhões de portadores. A etiologia do diabetes ainda permanece obscura, mas sabe-se que o risco de desenvolvimento da doença é determinado por fatores genéticos e pela interferência de fatores ambientais que incluem infecções virais, produtos alimentares, toxinas, estresse e a microbiota intestinal. O DM1 caracteriza-se pela disfunção do pâncreas decorrente da destruição autoimune seletiva e localizada das células ² produtoras de insulina. Diferentemente, o DM2 é uma desordem autoinflamatória sistêmica associada à obesidade, decorrente da ativação de células da imunidade inata que leva a um quadro de resistência à insulina. Apesar destas diferenças, a resposta inflamatória direcionada a constituintes próprios configura-se como um fator determinante no desenvolvimento de ambos DM1 e DM2. Mais recentemente, foi descoberto que marcadores endógenos denominados de padrões moleculares associados à lesão (DAMPs, damage-associated molecular patterns) ou moléculas derivadas de patógenos (PAMPs, pathogen-associated molecular patterns), são reconhecidos por receptores citosólicos NLR (NOD-like receptors) resultando na produção de diversas citocinas pró-inflamatórias. Embora a inflamação represente um eixo central no desenvolvimento do DM, até o presente momento raros estudos experimentais avaliaram o papel funcional de receptores NLRs na patogênese do T1D and T2D. Inicialmente, pretendemos avaliar o papel dos receptores NLRP1 e NLRP3 na indução da resposta inflamatória e no direcionamento da imunidade adaptativa mediada por linfócitos no DM1. Em paralelo, iremos investigar a importância dos receptores NOD1 e NOD2 na modulação da imunidade inata decorrente de alterações da microbiota intestinal no DM2. Considerando a alta incidência de DM, sobretudo das suas complicações, torna-se importante a busca de novos conhecimentos sobre a imunopatogenia destas doenças. Portanto, a identificação de novos alvos moleculares poderá auxiliar na formulação e/ou implementação de estratégias terapêuticas a fim de intervir na evolução da doença, mas também melhorar a qualidade de vida de pacientes diabéticos minimizando a progressão de suas complicações. (AU)

Matéria(s) publicada(s) na Agência FAPESP sobre o auxílio:
Bactérias do intestino podem ser gatilho para o diabetes tipo 1 

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
PEREZ, MALENA M.; MARTINS, LARISSA M. S.; DIAS, MURILO S.; PEREIRA, CAMILA A.; LEITE, JEFFERSON A.; GONCALVES, ENRICO C. S.; DE ALMEIDA, PAULA Z.; DE FREITAS, EMANUELLE N.; TOSTES, RITA C.; RAMOS, SIMONE G.; DE ZOETE, MARCEL R.; RYFFEL, BERNHARD; SILVA, JOAO S.; CARLOS, DANIELA. Interleukin-17/interleukin-17 receptor axis elicits intestinal neutrophil migration, restrains gut dysbiosis and lipopolysaccharide translocation in high-fat diet-induced metabolic syndrome model. IMMUNOLOGY, v. 156, n. 4, p. 339-355, APR 2019. Citações Web of Science: 2.
CARLOS, DANIELA; COSTA, FREDERICO R. C.; PEREIRA, CAMILA A.; ROCHA, FERNANDA A.; YAOCHITE, JULIANA N. U.; OLIVEIRA, GABRIELA G.; CARNEIRO, FERNANDO S.; TOSTES, RITA C.; RAMOS, SIMONE G.; ZAMBONI, DARIO S.; CAMARA, NIELS O. S.; RYFFEL, BERNHARD; SILVA, JOAO S. Mitochondrial Dna activates the nlrP3 inflammasome and Predisposes to Type 1 Diabetes in Murine Model. FRONTIERS IN IMMUNOLOGY, v. 8, FEB 25 2017. Citações Web of Science: 10.
COSTA, FREDERICO R. C.; FRANCOZO, MARCELA C. S.; DE OLIVEIRA, GABRIELA G.; IGNACIO, ALINE; CASTOLDI, ANGELA; ZAMBONI, DARIO S.; RAMOS, SIMONE G.; CAMARA, NIELS O.; DE ZOETE, MARCEL R.; PALM, NOAH W.; FLAVELL, RICHARD A.; SILVA, JOAO S.; CARLOS, DANIELA. Gut microbiota translocation to the pancreatic lymph nodes triggers NOD2 activation and contributes to T1D onset. JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE, v. 213, n. 7, p. 1223-1239, JUN 27 2016. Citações Web of Science: 36.

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