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Planejamento, síntese e avaliação de inibidores duplos de acetilcolinesterase como potenciais candidatos a fármacos anti-Alzheimer

Processo: 12/14114-5
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de dezembro de 2012 - 31 de maio de 2015
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia
Pesquisador responsável:Ivone Carvalho
Beneficiário:Ivone Carvalho
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Pesq. associados:Susimaire Pedersoli Mantoani
Auxílios(s) vinculado(s):13/50788-3 - Novos e potenciais agentes anti-Alzheimer: do planejamento aos estudos clínicos, AP.R
Assunto(s):Desenvolvimento de fármacos  Doença de Alzheimer  Acetilcolinesterase  Peptídeos beta-amiloides  Neurotoxicidade 

Resumo

A doença de Alzheimer (DA) é um processo de declínio progressivo e irreversível de funções cognitivas que se estende à desorganização do comportamento e sintomas psicóticos. A Organização Mundial da Saúde estima que daqui a 20 anos, as doenças mentais e neurológicas constituirão a segunda causa de morte no mundo. Observa-se no cérebro de indivíduos com DA atrofia cortical difusa, a presença de grande número de placas senis, novelos neurofibrilares e perda neuronal. Verifica-se ainda um acúmulo da proteína ²-amilóide (A²) nas placas senis e da microtubulina tau nos novelos neurofibrilares. Transtornos da transmissão de acetilcolina e acetiltransferases ocorrem nos indivíduos afetados. A progressão dos sintomas da doença está associada a mudanças estruturais nas sinapses colinérgicas em certas regiões do cérebro, que consequentemente apresentam neurotransmissão colinérgica reduzida. A doença de Alzheimer é complexa e as atuais abordagens terapêuticas para o tratamento da DA oferecem apenas benefícios limitados e transitórios para os pacientes, portanto, em resposta a complexidade molecular da doença, a busca por fármacos alternativos para o tratamento da DA é bastante relevante. Assim, o presente projeto prevê o planejamento, síntese e avaliação biológica de derivados híbridos de tacrina-donepezil (ambos fármacos inibidores de acetilcolinesterase), com potencial atividade para interagir em dois alvos terapêuticos pela (i) inibição da acetilcolinesterase em ambos sítios ativo e periférico, como demonstrado pelos estudos de modelagem molecular, e (ii) na agregação do peptídeo A² neurotóxico induzido pela acetilcolinesterase, na tentativa de interromper a progressão da doença. A primeira estratégia sintética envolve a condensação da 5,6-dimetoxi-indanona com o grupo 4-piperidinil-carbaldeído, para fornecer o intermediário 4-azido-quinolínico, seguido de redução simultânea dos grupo olefínico e azido. A segunda estratégia sintética envolve a reação de alquilação da posição ± de 5,6-dimetoxi-indanona com tosilato (4-etinil)-benzílico ou tosilato de 6-heptin-1-ol para fornecer intermediários contendo a função alquino terminal, as quais serão usadas para condensação com 4-azido-quinolina, via reação de ciclo-adição 1,3-dipolar catalisada por cobre I, conhecida como copper(I)-catalyzed alkyne-azide cycloaddition (CuAAC) reaction. Os híbridos obtidos serão testados em ensaio de inibição de acetilcolinesterase pelo método de Ellman e habilidade de inibir a agregação da proteína A² neurotóxica será observada pelo método da tioflavina T fluorescente. Estudo de modelagem molecular será realizado utilizando os Programas GOLD, BROOD e GROMACS para simulações de docking, substituição bioisotérica e dinâmica molecular. (AU)

Publicações científicas (4)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
DE ANDRADE, PETERSON; MANTOANI, SUSIMAIRE P.; GONCALVES NUNES, PAULO SERGIO; MAGADAN, CARLOS ROCA; PEREZ, CONCEPCION; XAVIER, DANILO JORDAO; SAKAMOTO HOJO, ELZA TIEMI; CAMPILLO, NURIA E.; MARTINEZ, ANA; CARVALHO, IVONE. Highly potent and selective aryl-1,2,3-triazolyl benzylpiperidine inhibitors toward butyrylcholinesterase in Alzheimer's disease. Bioorganic & Medicinal Chemistry, v. 27, n. 6, p. 931-943, MAR 15 2019. Citações Web of Science: 1.
CHIERRITO, TALITA P. C.; PEDERSOLI-MANTOANI, SUSIMAIRE; ROCA, CARLOS; SEBASTIAN-PEREZ, VICTOR; MARTINEZ-GONZALEZ, LORETO; PEREZ, DANIEL I.; PEREZ, CONCEPCION; CANALES, ANGELES; JAVIER CANADA, F.; CAMPILLO, NURIA E.; CARVALHO, IVONE; MARTINEZ, ANA. Chameleon-like behavior of indolylpiperidines in complex with cholinesterases targets: Potent butyrylcholinesterase inhibitors. EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, v. 145, p. 431-444, FEB 10 2018. Citações Web of Science: 5.
CHIERRITO, TALITA P. C.; PEDERSOLI-MANTOANI, SUSIMAIRE; ROCA, CARLOS; REQUENA, CARLOS; SEBASTIAN-PEREZ, VICTOR; CASTILLO, WILLIAN O.; MOREIRA, NATALIA C. S.; PEREZ, CONCEPCION; SAKAMOTO-HOJO, ELZA T.; TAKAHASHI, CATARINA S.; JIMENEZ-BARBERO, JESUS; JAVIER CANADA, F.; CAMPILLO, NURIA E.; MARTINEZ, ANA; CARVALHO, IVONE. From dual binding site acetylcholinesterase inhibitors to allosteric modulators: A new avenue for disease-modifying drugs in Alzheimer's disease. EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, v. 139, p. 773-791, OCT 20 2017. Citações Web of Science: 10.
MANTOANI, SUSIMAIRE P.; CHIERRITO, TALITA P. C.; VILELA, ADRIANA F. L.; CARDOSO, CARMEN L.; MARTINEZ, ANA; CARVALHO, IVONE. Novel Triazole-Quinoline Derivatives as Selective Dual Binding Site Acetylcholinesterase Inhibitors. Molecules, v. 21, n. 2 FEB 2016. Citações Web of Science: 17.

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