Mutações cooperantes, caracterização funcional e anticorpos contra o mutante do IL7R na leucemia linfóide aguda

• Processo: 12/12802-1
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de dezembro de 2012
• Data de Término da vigência: 31 de outubro de 2015
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina
• Pesquisador responsável: José Andrés Yunes
• Beneficiário: José Andrés Yunes
• Instituição Sede: Centro Infantil de Investigações Hematológicas Dr Domingos A Boldrini (CIB). Campinas , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Alexandre Eduardo Nowill ; Carlos Lenz Cesar ; Francisco Pereira Lobo ; Jörg Kobarg ; Silvia Regina Brandalise
• Bolsa(s) vinculada(s): 13/09859-4 - Treinamento em produção de anticorpos monoclonais por método de imunização subtrativa, BP.TT
• Assunto(s): Oncologia Leucemia linfoide Mutação Oncogenes Proliferação celular Anticorpos monoclonais Cisteína
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: anticorpos monoclonais | homodimero | Il7R | Leucemia linfoide aguda | oncogene | Receptor de membrana | Oncologia

Resumo

As leucemias linfóides agudas (LLA) estão amplamente associadas a anormalidades cromossômicas e mutações genéticas recorrentes. Em trabalho recente descrevemos a ocorrência de mutações no exon 6 do gene da cadeia alfa do receptor da IL-7 (IL7Ra), em 9% das LLA de fenótipo T (LLA-T). Algumas alterações genéticas constituem importantes fatores para iniciar a leucemia, mas em muitos casos estas alterações são insuficientes para formar um fenótipo leucêmico completo, sugerindo a ocorrência de mutações oncogênicas colaborativas. Uma das maneiras de identificar possíveis mutações colaborativas é verificar a associação estatística entre as diferentes mutações nos diferentes pacientes. Em nosso estudo, as mutações do IL7Ra apresentaram-se associadas a alterações nos genes HOXA. Outro estudo mostra associação de mutações do IL7Ra com mutações em GATA3 e presença do transcrito quimérico SET-NUP214. Neste projeto propomos o sequenciamento massivo do exoma dos 5 casos portadores do IL7Ra mutante, para identificar outras mutações associadas ao IL7R mutante e estudos funcionais ex vivo para testar colaboração das mutações GATA3 e SET-NUP214 com a mutação no IL7Ra em termos de sobrevivência e proliferação celular. Propõe-se também a obtenção de camundongos Konckin para o IL7Ra mutante (serviço de terceiros) para avaliar o papel dessa mutação na ocorrência 'espontânea' de leucemia e efeitos da mutação na maturação de timócitos. As mutações do IL7Ra resultam na inserção de uma cisteína na porção extracelular justaposta ao domínio transmembrana do receptor. A cisteína 'mutante' contribui para a incomum formação de homodímeros/oligômeros do IL7Ra, sinalização constitutiva via JAK1/STAT5 e indução de sobrevivência e proliferação celular, típico de mutações oncogênicas. No presente projeto pretende-se substrair ou inserir cisteínas da região extracelular do IL7Ra mutante, averiguando formação de dímeros/oligômeros e capacidade de sinalização. Tambpem pretendemos determinar a localização subcelular do IL7Ra mutante e o local da sinalização. Finalmente, uma vez que o IL7R de células normais é um heterodímero do IL7Ra e o IL2Rg, o homodímero IL7Ra-IL7Ra pode servir como alvo leucemia-específico para o desenvolvimento de anticorpos monoclonais (AcM) terapêuticos, fato que será explorado no presente projeto. (AU)

Publicações científicas

(11)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

ERIC F. S. DOS SANTOS; NATHÁLIA M. CURY; TAINARA A. DO NASCIMENTO; CRISTIANO RAMINELLI; GLEISON A. CASAGRANDE; CLAUDIO M. P. PEREIRA; EUCLÉSIO SIMIONATTO; JOSÉ A. YUNES; LUCAS PIZZUTI. Ultrasound-Promoted Synthesis of 3-(Thiophen-2-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carboximidamides and Anticancer Activity Evaluation in Leukemia Cell Lines. Journal of the Brazilian Chemical Society, v. 28, n. 2, p. 217-224, 2017-02-00. (12/12802-1)

FERNANDES, MONICA T.; GHEZZO, MARINELLA N.; SILVEIRA, ANDRE B.; KALATHUR, RAVI K.; POVOA, VANDA; RIBEIRO, ANA R.; BRANDALISE, SILVIA R.; DEJARDIN, EMMANUEL; ALVES, NUNO L.; GHYSDAEL, JACQUES; et al. Lymphotoxin-beta receptor in microenvironmental cells promotes the development of T-cell acute lymphoblastic leukaemia with cortical/mature immunophenotype. British Journal of Haematology, v. 171, n. 5, p. 736-751, DEC 2015. (12/12802-1, 08/10034-1)

CAMPOS, LIVIA WEIJENBORG; ZENATTI, PRISCILA PINI; PISSINATO, LEONARDO GRANATO; RODRIGUES, GISELE O. LIBANIO; ARTICO, LEONARDO LUIS; GUIMARAES, THAIS RAFAEL; ARCHANGELO, LETICIA FROHLICH; MARTINEZ, LEANDRO; BROOKS, ANDREW J.; YUNES, JOSE ANDRES. Oncogenic basic amino acid insertions at the extracellular juxtamembrane region of IL7RA cause receptor hypersensitivity. Blood, v. 133, n. 11, p. 1259-1263, MAR 14 2019. (12/12802-1, 14/20015-5, 10/16947-9, 13/08293-7)

CAMPOS, LIVIA WEIJENBORG; PISSINATO, LEONARDO GRANATO; YUNES, JOSE ANDRES. Deleterious and Oncogenic Mutations in the IL7RA. CANCERS, v. 11, n. 12, p. 18-pg., 2019-12-01. (12/12802-1, 14/20015-5)

CAMPOS, LIVIA WEIJENBORG; PISSINATO, LEONARDO GRANATO; YUNES, JOSE ANDRES. Deleterious and Oncogenic Mutations in the IL7RA. CANCERS, v. 11, n. 12, DEC 2019. (12/12802-1, 14/20015-5)

DA SILVA, RODRIGO FERNANDES; CARDOZO, DANIELA MAIRA; LIBANIO RODRIGUES, GISELE OLINTO; DE SOUZA-ARAUJO, CAROLINE NATANIA; MIGITA, NATACHA AZUSSA; LUCCI DE ANGELO ANDRADE, LILIANA APARECIDA; DERCHAIN, SOPHIE; YUNES, JOSE ANDRES; GUIMARAES, FERNANDO. CAISMOV24, a new human low-grade serous ovarian carcinoma cell line. BMC CANCER, v. 17, NOV 13 2017. (11/14520-0, 16/07822-4, 14/07401-3, 12/12802-1)

ALMEIDA, AFONSO R. M.; NETO, JOAO L.; CACHUCHO, ANA; EUZEBIO, MAYARA; MENG, XIANGYU; KIM, RATHANA; FERNANDES, MARTA B.; RAPOSO, BEATRIZ; OLIVEIRA, MARIANA L.; RIBEIRO, DANIEL; et al. Interleukin-7 receptor alpha mutational activation can initiate precursor B-cell acute lymphoblastic leukemia. NATURE COMMUNICATIONS, v. 12, n. 1, DEC 14 2021. (12/03660-9, 17/02400-7, 12/12802-1, 17/10653-2, 16/07724-2, 14/20015-5)

DOS SANTOS, ERIC F. S.; CURY, NATHALIA M.; DO NASCIMENTO, TAINARA A.; RAMINELLI, CRISTIANO; CASAGRANDE, GLEISON A.; PEREIRA, CLAUDIO M. P.; SIMIONATTO, EUCLESIO; YUNES, JOSE A.; PIZZUTI, LUCAS. Ultrasound-Promoted Synthesis of 3-(Thiophen-2-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1carboximidamides and Anticancer Activity Evaluation in Leukemia Cell Lines. Journal of the Brazilian Chemical Society, v. 28, n. 2, p. 217+, FEB 2017. (12/12802-1)

ARTICO, LEONARDO LUIS; ALBERTONI LARANJEIRA, ANGELO BRUNELLI; CAMPOS, LIVIA WEIJENBORG; CORREA, JULIANA RONCHI; ZENATTI, PRISCILA PINI; CAMPELLO CARVALHEIRA, JOSE BARRETO; BRAMBILLA, SANDRA REGINA; NOWILL, ALEXANDRE EDUARDO; BRANDALISE, SILVIA REGINA; YUNES, JOSE ANDRES. Physiologic IGFBP7 levels prolong IGF1R activation in acute lymphoblastic leukemia. BLOOD ADVANCES, v. 5, n. 18, p. 3633-3646, SEP 28 2021. (14/20015-5, 12/12802-1)

MILANI, MATEUS; ALBERTONI LARANJEIRA, ANGELO BRUNELLI; DE VASCONCELLOS, JAIRA FERREIRA; BRANDALISE, SILVIA REGINA; NOWILL, ALEXANDRE EDUARDO; YUNES, JOSE ANDRES. Plasma Hsp90 Level as a Marker of Early Acute Lymphoblastic Leukemia Engraftment and Progression in Mice. PLoS One, v. 10, n. 6, JUN 11 2015. (12/12802-1, 08/10034-1)

ARTICO, LEONARDO LUIS; RUAS, JULIANA SILVEIRA; TEIXEIRA JUNIOR, JOSE RICARDO; MIGITA, NATACHA AZUSSA; SEGUCHI, GUSTAVO; SHI, XINGHUA; BRANDALISE, SILVIA REGINA; CASTILHO, ROGER FRIGERIO; YUNES, JOSE ANDRES. IGFBP7 Fuels the Glycolytic Metabolism in B-Cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia by Sustaining Activation of the IGF1R-Akt-GLUT1 Axis. INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES, v. 24, n. 11, p. 14-pg., 2023-06-02. (19/04943-3, 22/04464-0, 17/17728-8, 14/20015-5, 12/12802-1)