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Produtos de glicação avançada e sistema renina-angiotensina: impacto sobre o desenvolvimento da aterosclerose em camundongos dislipidêmicos

Processo: 12/19755-9
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de janeiro de 2013 - 31 de dezembro de 2014
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Marisa Passarelli
Beneficiário:Marisa Passarelli
Instituição-sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Pesq. associados:Sergio Catanozi ; Walcy Paganelli Rosolia Teodoro
Assunto(s):Endocrinologia  Diabetes mellitus  Aterosclerose  Produtos finais de glicação avançada  Sistema renina-angiotensina  RNA mensageiro  NF-kappa B 

Resumo

Produtos avançados de glicação (AGE) associam-se independentemente com o desenvolvimento da doença macrovascular aterosclerótica. Os AGE reduzem o efluxo de colesterol de macrófagos e aumentam a captação de LDL colesterol, o que favorece o acúmulo de lípides nestas células. Além disso, estimulam a expressão de angiotensinogênio e receptor AT-1 em macrófagos e compartilham, com os receptores de angiotensina II, vias de sinalização intracelular que culminam na ativação de NF-kB e seus genes alvos, o que se vincula à gênese da aterosclerose. Sendo assim, é possível que parte da ação dos AGE sobre a gênese da aterosclerose esteja vinculada à maior expressão do sistema renina-angiotensina na parede arterial, o que ainda não foi demonstrado in vivo. No presente estudo, pretende-se investigar o efeito da injeção intraperitoneal de albumina-AGE e do tratamento com losartana (inibidor do receptor AT-1 de angiotensina II, ARB) sobre o acúmulo de lípides e de produtos de glicação avançada (carboximetil-lisina, CML) e o perfil inflamatório na aorta de camundongos dislipidêmicos (apo E knockout), bem como sobre a expressão de angiotensina II, receptor AT-1 e receptores para AGE (RAGE) e para LDL modificadas (LOX-1). Camundongos knockout para apoE de 12 semanas de idade serão mantidos em dieta padrão e divididos, aleatoriamente, em quatro grupos experimentais (n = 10 para cada grupo): grupo C, C+ARB, AGE e AGE+ARB. Os animais receberão uma injeção intraperitoneal diária, durante 30 dias, de 2 mg de albumina controle (grupos C e C + ARB) ou albumina AGE (grupos AGE e AGE + ARB). Os animais ARB serão tratados durante todo o período experimental com losartana (100 mg/L água). Ao final, serão determinadas as concentrações plasmática de colesterol total, triglicérides, glicose, AGE, anticorpo anti-CML e a pressão arterial. A expressão do sistema renina-angiotensina, assim como do receptor LOX-1 e RAGE será determinada na aorta, por imunofluorescência, o depósito de lípides, por Oil Red-O, o perfil de citocinas inflamatórias por ELISA e a expressão de mRNA de NF-kB por RT-PCR. Os achados serão importantes para determinar o papel da glicação na gênese da aterosclerose experimental in vivo e, se este pode ser em parte, mediado pela ativação do sistema renina-angiotensina. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
FUSCO, FERNANDA B.; GOMES, DIEGO J.; BISPO, KELY C. S.; TOLEDO, VERONICA P.; BARBEIRO, DENISE F.; CAPELOZZI, VERA L.; FURUKAWA, LUZIA N. S.; VELOSA, ANA P. P.; TEODORO, WALCY R.; HEIMANN, JOEL C.; QUINTAO, EDER C. R.; PASSARELLI, MARISA; NAKANDAKARE, EDNA R.; CATANOZI, SERGIO. Low-sodium diet induces atherogenesis regardless of lowering blood pressure in hypertensive hyperlipidemic mice. PLoS One, v. 12, n. 5 MAY 8 2017. Citações Web of Science: 0.
GOMES, DIEGO JUVENAL; VELOSA, ANA PAULA; OKUDA, LIGIA SHIMABUKURO; FUSCO, FERNANDA BUENO; DA SILVA, KAROLINNE SANTANA; PINTO, PAULA RAMOS; NAKANDAKARE, EDNA REGINA; CORREA-GIANNELLA, MARIA LUCIA; WOODS, TOM; BRIMBLE, MARGARET ANNE; PICKFORD, RUSSELL; RYE, KERRY-ANNE; TEODORO, WALCY ROSOLIA; CATANOZI, SERGIO; PASSARELLI, MARISA. Glycated albumin induces lipid infiltration in mice aorta independently of DM and RAS local modulation by inducing lipid peroxidation and inflammation. JOURNAL OF DIABETES AND ITS COMPLICATIONS, v. 30, n. 8, p. 1614-1621, NOV-DEC 2016. Citações Web of Science: 2.

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