Novas estratégias terapêuticas para o câncer de bexiga urinária não-músculo invasivo: avaliação dos receptores de hormônios sexuais esteróides e espécies reativas de oxigênio sob os efeitos das imunoterapias intravesicais com BCG e P-mapa

• Processo: 12/20706-2
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de fevereiro de 2013
• Data de Término da vigência: 31 de janeiro de 2015
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Cirurgia
• Pesquisador responsável: Wagner José Fávaro
• Beneficiário: Wagner José Fávaro
• Instituição Sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Athanase Billis ; Nelson Eduardo Duran Caballero ; Patrick Vianna Garcia ; Priscyla Daniely Marcato Gaspari
• Assunto(s): Procedimentos cirúrgicos urológicos Neoplasias urológicas Carcinoma Imunoterapia Hormônios esteroides gonadais Espécies de oxigênio reativas
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Carcinogênese | Carcinoma urotelial | espécies reativas de oxigênio | Hormônios Sexuais Esteróides | imunoterapia | Urologia

Resumo

O baixo grau de eficácia das atuais terapias contra o câncer de bexiga urinária não-músculo invasivo (CBNMI), bem como o controle da progressão e malignidade dos tumores no gênero feminino pode estar relacionado à modulação dos receptores androgênico (AR) e estrogênicos (ERS) nos mecanismos de reparo tecidual e espécies reativas de oxigênio (EROS). Em muitos cânceres, a interação dos receptores AR e ERS com as EROS potencializa a lesão primária desencadeando a rápida progressão e aumentando as chances de malignidade dos tumores. O tratamento do CBNMI com Bacilo Calmette-Guerin (BCG) tem efeito comprovado na redução de recidiva e progressão tumoral, embora ocorram efeitos colaterais de intensidades variadas, desde sintomas irritativos leves até reação sistêmica grave. O desenvolvimento de variadas imunoterapias tornou-se uma opção terapêutica valiosa. Diante deste cenário destaca-se o P-MAPA, que por sua grande versatilidade e mínima citotoxicidade, reveladas através de estudos preliminares in vivo e in vitro, abre uma nova perspectiva para o combate de alguns tipos de cânceres, incluindo o CBNMI. Os objetivos deste estudo serão caracterizar e comparar os efeitos das imunoterapias com BCG e P-MAPA sobre os receptores de hormônios esteroides no tratamento do CBNMI induzido em ratos, bem como estabelecer possíveis mecanismos de ação dessas imunoterapias envolvendo as vias de reparo celular, EROS e a sinalização desses receptores. Para a indução do CBNMI, 63 animais serão induzidos quimicamente ao câncer através de uma dose de 1,5 mg/Kg de N-metil-N-nitrosouréia (MNU) dissolvida em citrato de sódio (1M pH 6,0) a cada 15 dias (semana 0, 2, 4, 6), totalizando 4 doses. Os outros 7 animais que não receberão MNU serão considerados como Grupo Controle (Grupo 1). Duas semanas após a última dose de MNU, os animais serão submetidos ao exame de cistografia para avaliar a ocorrência de tumor e, posteriormente divididos em 9 grupos (7 animais cada grupo): Grupo MNU (Câncer - Grupo 2): receberá uma dose intravesical de 0,3 mL de solução fisiológica 0,9% por 6 semanas consecutivas; Grupo MNU+Flutamida (Grupo 3): receberá injeções subcutâneas de 10 mg/Kg de Flutamida em dias alternados por 6 semanas para o bloqueio dos receptores androgênicos; Grupo MNU+Tamoxifeno (Grupo 4): receberá injeções subcutâneas de 1mg/Kg de tamoxifeno em dias alternados por 6 semanas para o bloqueio dos receptores estrogênicos (ER± e ER²); Grupo MNU+BCG (Grupo 5): receberá uma dose intravesical de 106 UFC - 40 mg de BCG por 6 semanas consecutivas; Grupo MNU+P-MAPA (Grupo 6): receberá uma dose intravesical de 5 mg/kg de P-MAPA por 6 semanas consecutivas; Grupo MNU+BCG+Flutamida (Grupo 7): receberá tratamento simultâneo com BCG e Flutamida de acordo com os grupos 3 e 5; Grupo MNU+BCG+Tamoxifeno (Grupo 8): receberá tratamento simultâneo com BCG e Tamoxifeno de acordo com os grupos 4 e 5; Grupo MNU+P-MAPA+Flutamida (Grupo 9): receberá tratamento simultâneo com P-MAPA e Flutamida de acordo com os grupos 3 e 6; Grupo MNU+P-MAPA+Tamoxifeno (Grupo 10): receberá tratamento simultâneo com P-MAPA e Tamoxifeno de acordo com os grupos 4 e 6. Após 16 semanas de tratamento, os animais serão eutanasiados e as bexigas urinárias coletadas e submetidas às análises histopatológicas, imunohistoquímicas, Western Blotting e dosagens hormonais séricas e teciduais. (AU)

Publicações científicas

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(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

FAVARO, WAGNER J.; SOCCA, EDUARDO A. R.; BOCKELMANN, PETRA K.; REIS, IANNY B.; GARCIA, V, PATRICK; DURAN, NELSON. Impact of intravesical instillation of a novel biological response modifier (P-MAPA) on progress of non-muscle invasive bladder cancer treatment in a rat model. MEDICAL ONCOLOGY, v. 39, n. 2, FEB 2022. (14/11866-1, 12/13585-4, 11/05726-4, 12/20706-2)

GARCIA, PATRICK VIANNA; APOLINARIO, LETICIA MONTANHOLI; BOECKELMANN, PETRA KARLA; NUNES, ISEU DA SILVA; DURAN, NELSON; FAVARO, WAGNER JOSE. Alterations in ubiquitin ligase Siah-2 and its corepressor N-CoR after P-MAPA immunotherapy and anti-androgen therapy: new therapeutic opportunities for non-muscle invasive bladder cancer. INTERNATIONAL JOURNAL OF CLINICAL AND EXPERIMENTAL PATHOLOGY, v. 8, n. 5, p. 4427-4443, 2015. (12/13585-4, 12/20706-2)

FAVARO, WAGNER J.; DOS SANTOS, MARIANA M.; PEREIRA, MAISA M.; GARCIA, V, PATRICK; DURAN, NELSON. ffects of P-MAPA Immunotherapy Associated with Gemcitabine on Chemically-Induced Pancreatic Cancer in Animal Model: New Therapeutic Perspective. BIOINTERFACE RESEARCH IN APPLIED CHEMISTRY, v. 12, n. 6, p. 7540-7555, DEC 2021. (12/20706-2, 11/05726-4, 14/11866-1, 12/13585-4)

GARCIA, PATRICK VIANNA; FERREIRA SEIVA, FABIO RODRIGUES; CARNIATO, AMANDA POCOL; DE MELLO JUNIOR, WILSON; DURAN, NELSON; MACEDO, ALDA MARIA; DE OLIVEIRA, ALEXANDRE GABARRA; ROMIH, ROK; NUNES, ISEU DA SILVA; NUNES, ODILON DA SILVA; et al. Increased toll-like receptors and p53 levels regulate apoptosis and angiogenesis in non-muscle invasive bladder cancer: mechanism of action of P-MAPA biological response modifier. BMC CANCER, v. 16, JUL 7 2016. (12/13585-4, 12/20706-2, 11/05726-4)