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Terapia gênica para tratamento de carcinoma epidermóide de cabeça e pescoço

Processo: 12/04697-3
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de abril de 2013 - 30 de setembro de 2015
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Cirurgia
Pesquisador responsável:André Lopes Carvalho
Beneficiário:André Lopes Carvalho
Instituição-sede: Hospital do Câncer de Barretos. Fundação Pio XII (FP). Barretos , SP, Brasil
Pesq. associados: Epstein Alberto Luis ; Matias Eliseo Melendez ; Rui Manuel Vieira Reis
Assunto(s):Neoplasias de cabeça e pescoço  Carcinoma de células escamosas  Terapia genética  Vírus oncolíticos  MicroRNAs  Ligante indutor de apoptose relacionado a TNF  Células tumorais 

Resumo

O carcinoma epidermóide de cabeça e pescoço (CECP) representa tumores malignos originados a partir de células epidermóides, surgidas a partir de superfícies mucosas do tubo aerodigestivo superior, glândulas salivares e seios paranasais. Estima-se que mundialmente mais de 500.000 pessoas são diagnosticadas com CECP por ano, representando a sexta causa de morte relacionada a câncer. Embora já exista um amplo conhecimento molecular e clínico acerca dos CECPs, uma terapia efetiva que aumente a expectativa de vida destes pacientes, que apresentam uma sobrevida média em 5 anos inferior a 60%, ainda é desconhecida. O objetivo principal do atual projeto é a construção de um vírus oncolítico derivado do vírus da herpes simplex humana (HSV-1), capaz de expressar uma forma trimérica solúvel do ligante de morte celular TRAIL/Apo2L (TRAILTRIM). Este vírus oncolítico será direcionado contra células tumorais de CECPs através da adição de sequências complementares a miRNAs supressores tumorais subexpressos em CECPs (miRNA-tag) na região 3' do gene herpético essencial ICP27, sem o qual o vírus HSV-1 é incapaz de se replicar. A construção desse vírus oncolítico envolve engenharia genética do vírus HSV-1, executada pela técnica de recombinação homóloga em bactérias Recombineering, utilizando um cromossomo artificial de bactéria contendo o genoma do HSV-1 selvagem (linhagem F). O processo apoptótico, a citotoxicidade, a viabilidade celular e a proliferação celular serão avaliados in vitro. Dessa maneira, os principais mecanismos de combate do vírus oncolítico proposto contra as células tumorais de CECPs serão: (i) indução de apoptose nas células tumorais, graças à expressão de uma forma trimérica solúvel do ligante TRAILTRIM; (ii) oncólise direta das células tumorais pela ação lítica natural do vírus HSV-1; e (iii) potencialização da apoptose celular à resposta da infecção por HSV-1, graças à eliminação do gene herpético viral Us3, encarregado do bloqueio da via intrínseca da apoptose. (AU)