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Estudo dos mecanismos moleculares envolvidos no comportamento apresentado por animais Knockout para iNOS em teste preditivo de efeito antidepressivo

Resumo

Diversos estudos indicam que a inibição da síntese de óxido nítrico (NO) induz efeito tipo-antidepressivo em modelos animais. Evidências recentes de nosso grupo de pesquisa sugerem que a isoforma induzível da sintase de NO (iNOS) desempenha papel importante na regulação da produção de NO durante a exposição ao estresse, uma vez que sua inibição farmacológica ou de sua expressão gênica (knockout, KO) induz efeito tipo-antidepressivo no teste do nado forçado. No entanto, os mecanismos moleculares envolvidos nesses efeitos permanecem desconhecidos. Evidências preliminares indicam que os animais iNOS-KO apresentam níveis elevados de óxido nítrico (NO) no córtex pré-frontal (CPF), decorrente de aumento compensatório da atividade da sintase neuronal de óxido nítrico (nNOS), mas níveis normais ou reduzidos (em reposta ao estresse) de NOx e nNOS no hipocampo (HPC). Assim sendo, estes animais são uma importante ferramenta experimental para investigar o envolvimento da iNOS na neurobiologia da depressão, bem como nas alterações decorrentes da excessiva produção de NO no CPF, especialmente àquelas relacionadas a respostas homeostáticas compensatórias que protejam o cérebro em situações patológicas onde há excessiva produção de NO. Dessa maneira, torna-se relevante estudar os mecanismos moleculares envolvidos nesses efeitos. Considerando a estrita relação entre os sistemas glutamatérgico e nitrérgico no SNC, pretendemos investigar a expressão de receptores para glutamato (NMDA e AMPA) e de nNOS, bem como de moléculas sabidamente envolvidas com a neurobiologia da depressão (BDNF e seu receptor TrkB; e mTOR), tanto no hipocampo quanto no CPF de animais iNOS-KO ingênuos e expostos ao estresse. Além disso, buscando estabelecer uma relação causal entre esses fatores, pretendemos avaliar como o bloqueio farmacológico de receptores AMPA, de TrkB e da mTOR poderia afetar o comportamento de animais iNOS-KO submetidos ao teste do nado forçado. (AU)