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Avaliação do efeito da Vitamina B12 sobre as fases mitótica e meiótica da espermatogênese e sobre o DNA espermático de ratos tratados com cimetidina

Processo: 12/23845-3
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de julho de 2013 - 31 de março de 2016
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Morfologia - Histologia
Pesquisador responsável:Estela Sasso Cerri
Beneficiário:Estela Sasso Cerri
Instituição-sede: Faculdade de Odontologia (FOAr). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara , SP, Brasil
Assunto(s):Espermatogênese  Cimetidina  Vitamina B12  Mitose  Meiose  Morfometria  Imuno-histoquímica 

Resumo

A cimetidina tem sido amplamente utilizada para o tratamento de câncer, principalmente do trato gastrintestinal. Esta propriedade da cimetidina baseia-se na ação antagonista de receptores H2 para histamina, a qual atua como um fator de crescimento em diferentes tipos de células tumorais via receptores H2. Além desta via de ação, a inibição do crescimento de tumores pela cimetidina parece também estar relacionada a um efeito antiangiogênico. No sistema reprodutor masculino, a cimetidina tem demonstrado vários efeitos prejudiciais, principalmente sobre os testículos e ductos deferentes. Nos testículos, este fármaco causa alterações nos túbulos seminíferos, incluindo redução da área epitelial, devido à descamação de células germinativas, morte das células de Sertoli e das células mióides peritubulares. Além dos túbulos, danos nas células de Leydig e na microvascularização testicular também têm sido demonstrados. Estudos recentes têm demonstrado que as alterações no epitelio seminífero, causadas pela cimetidina, são amenizadas significantemente pela suplementação dos animais com vitamina B12. Embora ainda não tenha sido esclarecido, é possível que esta vitamina estimule a atividade mitótica e/ou meiótica das espermatogônias e/ou espermatócitos. Sendo assim, considerando as alterações causadas pela cimetidina no processo espermatogênico e o efeito benéfico da vitamina B12 sobre o epitelio seminífero, será proposto: 1) verificar quais células das fases iniciais da espermatogênese (espermatogônias e/ou espermatócitos) são estimuladas pela vitamina B12, tanto nos animais tratados apenas com a vitamina, quanto nos animais tratados com vitamina e cimetidina; 2) avaliar se o tratamento com cimetidina causa alterações no espermograma, bem como alterações na integridade do DNA espermático; 3) verificar se a suplementação com vitamina B12 é capaz de inibir ou amenizar tais alterações espermáticas. Neste estudo, ratos adultos serão tratados com: 100mg de cimetidina/Kg de peso corpóreo (GCMT), 3µg de vitamina B12 (GB12), cimetidina+vitamina B12 (GCMT/B12) e salina (GC). Após tratamento por 50 dias, a cauda do epidídimo esquerdo será coletada e utilizada para o espermograma (morfologia, concentração e motilidade dos espermatozoides). A partir da cauda do epidídimo direito, os espermatozoides serão coletados para análise da integridade do DNA espermático (Ensaio Cometa) e da atividade mitocondrial. Os testículos serão fixados em formaldeído 4% (pH 7,4; 0,1M), e processados para inclusão em parafina (testículos direitos) e em glicolmetacrilato (testículos esquerdos). Os cortes de historesina corados pela HE serão utilizados para a obtenção do número de espermatogônias/túbulo seminífero. A fim de verificar o efeito deletério da cimetidina sobre as espermatogônias, bem como o efeito mitogênico da vitamina B12 sobre estas células, reações de imunofluorescência para a detecção de GFR±1 ou E-caderina (marcadores de espermatogônias A), PCNA ou Ki67 (marcadores para proliferação celular) e caspase-3 (apoptose) serão realizadas. Duplas marcações para confirmar estes efeitos nestas células também serão desenvolvidas. (AU)

Publicações científicas (7)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
BELTRAME, FLAVIA LUCIANA; DE SANTI, FABIANE; VENDRAMINI, VANESSA; LOURENCO CABRAL, REGINA ELIZABETH; MIRAGLIA, SANDRA MARIA; CERRI, PAULO SERGIO; SASSO-CERRI, ESTELA. Vitamin B-12 Prevents Cimetidine-Induced Androgenic Failure and Damage to Sperm Quality in Rats. FRONTIERS IN ENDOCRINOLOGY, v. 10, JUL 10 2019. Citações Web of Science: 0.
CAMARA, MARINA L.; ALMEIDA, TALITA B.; DE SANTI, FABIANE; RODRIGUES, BEATRIZ M.; CERRI, PAULO S.; BELTRAME, FLAVIA L.; SASSO-CERRI, ESTELA. Fluoxetine-induced androgenic failure impairs the seminiferous tubules integrity and increases ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase L1 (UCHL1): Possible androgenic control of UCHL1 in germ cell death?. BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY, v. 109, p. 1126-1139, JAN 2019. Citações Web of Science: 0.
DE SANTI, FABIANE; BELTRAME, FLAVIA L.; HINTON, BARRY T.; CERRI, PAULO S.; SASSO-CERRI, ESTELA. Reduced levels of stromal sex hormone-binding globulin and androgen receptor dysfunction in the sperm storage region of the rat epididymis. Reproduction, v. 155, n. 6, p. 467-479, JUN 2018. Citações Web of Science: 1.
SASSO-CERRI, ESTELA; OLIVEIRA, BARBARA; DE SANTI, FABIANE; BELTRAME, FLAVIA L.; CANEGUIM, BRENO H.; CERRI, PAULO S. The antineoplastic busulphan impairs peritubular and Leydig cells, and vitamin B-12 stimulates spermatogonia proliferation and prevents busulphan-induced germ cell death. BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY, v. 95, p. 1619-1630, NOV 2017. Citações Web of Science: 3.
BELTRAME, FLAVIA L.; SASSO-CERRI, ESTELA. Vitamin B-12-induced spermatogenesis recovery in cimetidine-treated rats: effect on the spermatogonia number and sperm concentration. ASIAN JOURNAL OF ANDROLOGY, v. 19, n. 5, p. 567-572, SEP-OCT 2017. Citações Web of Science: 3.
VASILIAUSHA, SANDI REGINA; BELTRAME, FLAVIA LUCIANA; DE SANTI, FABIANE; CERRI, PAULO SERGIO; CANEGUIM, BRENO HENRIQUE; SASSO-CERRI, ESTELA. Seminiferous epithelium damage after short period of busulphan treatment in adult rats and vitamin B-12 efficacy in the recovery of spermatogonial germ cells. International Journal of Experimental Pathology, v. 97, n. 4, p. 317-328, AUG 2016. Citações Web of Science: 6.
BELTRAME, FLAVIA L.; CERRI, PAULO S.; SASSO-CERRI, ESTELA. Cimetidine-induced Leydig cell apoptosis and reduced EG-VEGF (PK-1) immunoexpression in rats: Evidence for the testicular vasculature atrophy. REPRODUCTIVE TOXICOLOGY, v. 57, p. 50-58, NOV 2015. Citações Web of Science: 7.

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