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Cardiomiopatia séptica como componente da síndrome de falência de múltiplos órgãos na sépsis grave

Processo: 12/23649-0
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de abril de 2013 - 31 de março de 2015
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Anatomia Patológica e Patologia Clínica
Pesquisador responsável:Simone Gusmão Ramos
Beneficiário:Simone Gusmão Ramos
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Pesq. associados:Fernando de Queiroz Cunha ; José Carlos Farias Alves Filho ; Mara Rúbia Nunes Celes
Assunto(s):Cardiologia  Cardiomiopatias  Insuficiência de múltiplos órgãos  Sepse  Pseudomonas aeruginosa  Modelos animais de doenças 

Resumo

A disfunção cardíaca é reconhecida como manifestação grave em aproximadamente 60% dos pacientes com sépsis, com taxa de mortalidade entre 70% e 90%, em contraste com a taxa de 20% em pacientes sépticos sem envolvimento cardiovascular. Todavia, a implicação do comprometimento do coração como parte da síndrome da disfunção de múltiplos órgãos (SDMO) na sépsis tem sido rejeitada. O principal mecanismo proposto para explicar a disfunção cardíaca deriva de anormalidades funcionais e não estruturais. Embora o conceito de cardiomiopatia séptica tenha evoluído recentemente, o que implica alterações fenotípicas do miocárdio em resposta a uma ampla variedade de agentes que atuam sobre as miocélulas, as alterações estruturais do miocárdio séptico tem sido colocadas em segundo plano. No entanto, as tentativas de reduzir a mortalidade em pacientes sépticos manipulando as alterações funcionais tem provido limitado sucesso. Em 2007, sugerimos que alterações estruturais no miocárdio humano de pacientes com sépsis grave e com longa residência na UTI, classificáveis como "cardiomiopatia inflamatória", seriam responsáveis pela depressão miocárdica na sépsis grave. Posteriormente, em estudos experimentais com o modelo de CLP em camundongos, demonstramos que alterações celulares e moleculares diretamente dependentes da sépsis grave estariam correlacionadas à disfunção cardíaca. Observamos lesões focais e difusas de necrose miocitolítica não associadas a infiltrado inflamatório caracterizando uma cardiomiopatia nos animais experimentais e não uma cardiomiopatia inflamatória como descrito no homem. Além disso, demonstramos a prevenção das alterações moleculares e da disfunção cardíaca com drogas bloqueadoras de cálcio. Ao longo dos anos muitos grupos de pesquisa tem buscado estabelecer modelos animais que apresentem analogia adequada à forma humana de sépsis tais como, administração de endotoxinas (LPS) de bactérias Gram-negativas ou exotoxinas de bactérias Gram-positivas e administração endovenosa ou intraperitoneal de bactérias vivas. Todavia a entrada de bactérias ou LPS na circulação é pequena, colocando em dúvida a questão se esses modelos verdadeiramente mimetizam a sépsis. O modelo de ligadura do ceco e perfuração (CLP) foi proposto em 1980, reproduzindo a condição clínica de perfuração intestinal e peritonite aguda polimicrobiana. Desde então, esse modelo tem contribuído substancialmente para o conhecimento de aspectos patofisiológicos e imunológicos da sépsis e é considerado, até agora, a condição mais realista, embora não reproduza a complexidade da situação clínica. Um dos maiores problemas no desenvolvimento de estratégias efetivas para o tratamento da sépsis é que a resposta imunológica do hospedeiro muda com a progressão da doença. As mortes que ocorrem no início da doença são normalmente resultado de uma resposta inflamatória exacerbada e os que sobrevivem a esse estado inicial evoluem para um período de imunossupressão com predisposição ao desenvolvimento de infecções hospitalares. Assim, o entendimento de ambas as fases (pró- e anti-inflamatória) na sépsis humana requer modelos animais no qual a resposta hiperinflamatória possa ser vencida e desse modo, permitir que a defesa do hospedeiro seja estudada na fase mais prolongada da síndrome. Para o desenvolvimento deste estudo usaremos o modelo de dois insultos ("two-hit" - proposto por Muenzer et al (2006)), com indução de sépsis moderada por CLP e, 3 ou 7 dias depois, os animais sobreviventes serão desafiados com Pseudomonas aeruginosa via intranasal para induzir pneumonia com o objetivo de 1) reproduzir o cenário clínico comum, ou seja, tempo prolongado de internação e suscetibilidade a infecções nosocomiais secundárias; e 2) caracterizar a cardiomiopatia inflamatória (com ênfase nas alterações estruturais e funcionais do coração) como componente da SDMO no modelo proposto. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
PRADO, FERNANDA P.; DOS SANTOS, DANIELE O.; BLEFARI, VALDECIR; SILVA, CARLOS A.; MACHADO, JULIANO; KETTELHUT, ISIS DO CARMO; RAMOS, SIMONE G.; BARUFFI, MARCELO DIAS; SALGADO, HELIO C.; PRADO, CIBELE M. Early dystrophin loss is coincident with the transition of compensated cardiac hypertrophy to heart failure. PLoS One, v. 12, n. 12 DEC 21 2017. Citações Web of Science: 1.
SILVA FREITAS, ANA CAROLINE; FIGUEIREDO, MARIA JOSE; CAMPOS, ERICA CAROLINA; SOAVE, DANILO FIGUEIREDO; RAMOS, SIMONE GUSMAO; TANOWITZ, HERBERT B.; CELES, MARA RUBIA N. Activation of Both the Calpain and Ubiquitin-Proteasome Systems Contributes to Septic Cardiomyopathy through Dystrophin Loss/Disruption and mTOR Inhibition. PLoS One, v. 11, n. 11 NOV 23 2016. Citações Web of Science: 5.

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