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Avaliação dos efeitos terapêuticos da dexametasona (análogo sintético de glicocorticóides) e G1 (agonista do receptor de estrógeno acoplado a proteína G, GPER-1) na neuro-inflamação desencadeada por encefalomielite autoimune experimental

Processo: 12/24727-4
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de maio de 2013 - 30 de abril de 2015
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
Pesquisador responsável:Carolina Demarchi Munhoz
Beneficiário:Carolina Demarchi Munhoz
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Neurofarmacologia  Esclerose múltipla  Doenças neurodegenerativas  Neuroglia  Terapia genética  Estrógenos 

Resumo

A esclerose múltipla (EM) é uma doença crônica desmielinizante do Sistema Nervoso Central (SNC) mediada pelo sistema imune, caracterizada por inflamação e neurodegeneração. Como tratamento, são utilizadas altas doses de imunossupressores potentes como os glicocorticoides (GCs), tais como a metilprednisolona e dexametasona. A neuroinflamação é um achado importante na patogênese da EM contribuindo para a progressão da doença. Por sua vez, as células da glia (microglia e astrócitos) também possuem papel importante na progressão da doença. Apesar das mulheres serem mais afetadas que os homens, estas apresentam melhora do quadro clínico e das lesões desmielinizantes quando o estrógeno é administrado exogenamente em doses suprafisiológicas. Porém, a aplicação terapêutica deste hormônio é limitada devido às ações estrogênicas indesejáveis, tais como as de proliferação celular, pensadas ser mediadas principalmente pelos receptores nucleares ERa. Além disso, poucos estudos abordam os efeitos do estrógeno nas células gliais e nas células imunes ou investigam com quais vias o mesmo é capaz de interagir. Desta forma, o presente trabalho propõe investigar, primeiramente in vitro, o papel do G1, agonista de receptores não nulceares de estrógeno (GPER-1), na resposta inflamatória induzida por IFN-g e IL-17 em culturas primárias mistas (neurônios, oligodendrócitos e células da glia) provenientes do encéfalo de camundongos fêmeas neonatos C57BL/6 co-cultivadas com linfócitos T (linhagem D1110) e compará-lo aos efeitos gerados pela exposição à dexametasona, análogo sintético de GCs e fármaco de escolha para o tratamento da EM. Posteriormente, verificaremos a funcionalidade desses achados in vitro na progressão da Encefalomielite Aguda Experimental (EAE), modelo experimental da EM, in vivo. Sendo assim, este projeto visa trazer novas contribuições para a compreensão dos mecanismos moleculares envolvendo o estrógeno e os GCs na neuro-inflamação, além de introduzir futuras estratégias terapêuticas e maximizar os benefícios das já existentes envolvendo esses hormônios. (AU)

Publicações científicas (7)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
DOS SANTOS, NILTON; NOVAES, LEONARDO S.; DRAGUNAS, GUILHERME; RODRIGUES, JENNIFER R.; BRANDAO, WESLEY; CAMARINI, ROSANA; SCHATZMANN PERON, JEAN PIERRE; DEMARCHI MUNHOZ, CAROLINA. High dose of dexamethasone protects against EAE-induced motor deficits but impairs learning/memory in C57BL/6 mice. SCIENTIFIC REPORTS, v. 9, APR 30 2019. Citações Web of Science: 1.
VASCONCELOS, ANDREA RODRIGUES; DOS SANTOS, NILTON BARRETO; SCAVONE, CRISTOFORO; MUNHOZ, CAROLINA DEMARCHI. Nrf2/ARE Pathway Modulation by Dietary Energy Regulation in Neurological Disorders. FRONTIERS IN PHARMACOLOGY, v. 10, FEB 4 2019. Citações Web of Science: 3.
NOVAES, LEONARDO SANTANA; DOS SANTOS, NILTON BARRETO; PERFETTO, JULIANO GENARO; GOOSENS, KI ANN; MUNHOZ, CAROLINA DEMARCHI. Environmental enrichment prevents acute restraint stress-induced anxiety-related behavior but not changes in basolateral amygdala spine density. PSYCHONEUROENDOCRINOLOGY, v. 98, p. 6-10, DEC 2018. Citações Web of Science: 2.
NOVAES, LEONARDO SANTANA; DOS SANTOS, NILTON BARRETO; DRAGUNAS, GUILHERME; PERFETTO, JULIANO GENARO; CARLOS LEZA, JUAN; SCAVONE, CRISTOFORO; MUNHOZ, CAROLINA DEMARCHI. Repeated Restraint Stress Decreases Na,K-ATPase Activity via Oxidative and Nitrosative Damage in the Frontal Cortex of Rats. Neuroscience, v. 393, p. 273-283, NOV 21 2018. Citações Web of Science: 4.
RUSSELL, ASHLEY L.; TASKER, JEFFREY G.; LUCION, ALDO B.; FIEDLER, JENNY; MUNHOZ, CAROLINA D.; WU, TAO-YIAO JOHN; DEAK, TERRENCE. Factors promoting vulnerability to dysregulated stress reactivity and stress-related disease. Journal of Neuroendocrinology, v. 30, n. 10, SI OCT 2018. Citações Web of Science: 6.
NOVAES, LEONARDO S.; DOS SANTOS, NILTON BARRETO; BATALHOTE, RAFAELA F. P.; MALTA, MARILIA BRINATI; CAMARINI, ROSANA; SCAVONE, CRISTOFORO; MUNHOZ, CAROLINA DEMARCHI. Environmental enrichment protects against stress-induced anxiety: Role of glucocorticoid receptor, ERK, and CREB signaling in the basolateral amygdala. Neuropharmacology, v. 113, n. A, p. 457-466, FEB 2017. Citações Web of Science: 21.
DUQUE, ERICA DE ALMEIDA; MUNHOZ, CAROLINA DEMARCHI. The Pro-inflammatory Effects of Glucocorticoids in the Brain. FRONTIERS IN ENDOCRINOLOGY, v. 7, JUN 28 2016. Citações Web of Science: 21.

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