Resumo
No projeto temático anterior, demonstramos que o sistema nervoso simpático, por meio da ativação dos adrenoceptores beta 2, inibe a atividade do sistema ubiquitina-proteassoma, o principal sistema proteolítico envolvido com a perda de massa muscular. Esse efeito é decorrente da supressão do "programa atrófico" (genes relacionados à atrofia ou atrogenes) e envolve a participação da via de sinalização do AMPc. No entanto, os mecanismos envolvidos na supressão desses genes e os alvos downstream desse segundo mensageiro no controle da massa muscular ainda não são conhecidos. Portanto, o presente projeto tem como objetivo: 1-Investigar o envolvimento das histonas deacetilases e dos co-ativadores transcricionais de CREB (p300/CBP) na acetilação de Foxo como um mecanismo de supressão dos atrogenes induzido pelos beta 2-agonistas; 2-Verificar o papel de PKA/CREB na resposta adaptativa de atenuação da perda de massa em músculos desnervados cronicamente; 3-Avaliar a possível interação entre a via do AMPc e a da miostatina no controle da massa muscular; 4-Investigar os mecanismos antiproteolíticos e vias de sinalizações envolvidos com a ação anabólica de outras moléculas que agem por meio do AMPc (CGRP e urocortinas) e 5-Analisar se os mecanismos adrenérgicos de manutenção da massa do tecido adiposo marrom são semelhantes aos da musculatura esquelética. Para isso, utilizaremos métodos bioquímicos e moleculares para a quantificação das atividades proteolíticas e expressão de genes e proteínas em tecidos e células e implantaremos novas técnicas de biologia molecular in vivo, tais como a manipulação gênica por eletroporação e a análise da atividade de fatores de transcrição por sistemas de imagem. Dessa forma, poderemos correlacionar o estado de fosforilação ou acetilação com a atividade in vivo de Foxo e o nível de expressão dos atrogenes em músculos de roedores submetidos a diferentes modelos atróficos tratados com beta 2-agonistas ou outras drogas. Para investigar mais detalhadamente a participação das vias de sinalização na ação anti-catabólica mediada pelo AMPc, músculos serão transfectados com as formas dominantes negativas de PKA, CREB, ERK2 ou Akt. Estes resultados poderão contribuir para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas de combate à atrofia muscular. (AU)
Publicações científicas
(14)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
SILVEIRA, WILIAN A.;
GONCALVES, DAWIT A.;
MACHADO, JULIANO;
LAUTHERBACH, NATALIA;
LUSTRINO, DANILO;
PAULA-GOMES, SILVIA;
PEREIRA, MARCELO G.;
MIYABARA, ELEN H.;
SANDRI, MARCO;
KETTELHUT, ISIS C.;
NAVEGANTES, LUIZ C.
cAMP-dependent protein kinase inhibits FoxO activity and regulates skeletal muscle plasticity in mice.
FASEB JOURNAL,
v. 34,
n. 9
AUG 2020.
Citações Web of Science: 0.
PRZYGODDA, FRANCIELE;
LAUTHERBACH, NATALIA;
BUZELLE, SAMYRA LOPES;
GONCALVES, DAWIT ALBIEIRO;
ASSIS, ANA PAULA;
PAULA-GOMES, SILVIA;
RISSATO GAROFALO, MARIA ANTONIETA;
HECK, LILIAN CARMO;
MATSUO, FLAVIA SAYURI;
MOTA, RYERSON FONSECA;
OSAKO, MARIANA KIOMY;
KETTELHUT, ISIS C.;
NAVEGANTES, LUIZ C.
Sympathetic innervation suppresses the autophagic-lysosomal system in brown adipose tissue under basal and cold-stimulated conditions.
Journal of Applied Physiology,
v. 128,
n. 4,
p. 855-871,
APR 2020.
Citações Web of Science: 0.
MACHADO, JULIANO;
SILVEIRA, WILIAN A.;
GONCALVES, DAWIT A.;
SCHAVINSKI, ALINE ZANATTA;
KHAN, MUZAMIL M.;
ZANON, NEUSA M.;
DIAZ, MAURICIO BERRIEL;
RUDOLF, RUEDIGER;
KETTELHUT, ISIS C.;
NAVEGANTES, LUIZ C.
alpha-Calcitonin gene-related peptide inhibits autophagy and calpain systems and maintains the stability of neuromuscular junction in denervated muscles.
MOLECULAR METABOLISM,
v. 28,
p. 91-106,
OCT 2019.
Citações Web of Science: 0.
GONCALVES, DAWIT A.;
SILVEIRA, WILIAN A.;
MANFREDI, LEANDRO H.;
GRACA, FLAVIA A.;
ARMANI, ANDREA;
BERTAGGIA, ENRICO;
O'NEILL, BRIAN T.;
LAUTHERBACH, NATALIA;
MACHADO, JULIANO;
NOGARA, LEONARDO;
PEREIRA, MARCELO G.;
ARCIDIACONO, DILETTA;
REALDON, STEFANO;
KAHN, C. RONALD;
SANDRI, MARCO;
KETTELHUT, ISIS C.;
NAVEGANTES, LUIZ CARLOS C.
Insulin/IGF1 signalling mediates the effects of beta(2)-adrenergic agonist on muscle proteostasis and growth.
JOURNAL OF CACHEXIA SARCOPENIA AND MUSCLE,
v. 10,
n. 2,
p. 455-475,
APR 2019.
Citações Web of Science: 1.
PRZYGODDA, FRANCIELE;
MANFREDI, LEANDRO HENRIQUE;
MACHADO, JULIANO;
GONCALVES, DAWIT A. P.;
ZANON, NEUSA M.;
BONAGAMBA, LENI G. H.;
MACHADO, BENEDITO H.;
KETTELHUT, ISIS C.;
NAVEGANTES, LUIZ C. C.
Acute intermittent hypoxia in rats activates muscle proteolytic pathways through a gluccorticoid-dependent mechanism.
Journal of Applied Physiology,
v. 122,
n. 5,
p. 1114-1124,
MAY 2017.
Citações Web of Science: 2.
MANFREDI, L. H.;
LUSTRINO, D.;
MACHADO, J.;
SILVEIRA, W. A.;
ZANON, N. M.;
NAVEGANTES, L. C.;
KETTELHUT, I. C.
Adrenodemedullation activates the Ca2+-dependent proteolysis in soleus muscles from rats exposed to cold.
Journal of Applied Physiology,
v. 122,
n. 2,
p. 317-326,
FEB 2017.
Citações Web of Science: 1.
FORESTO, CAMILA SILVA;
PAULA-GOMES, SILVIA;
SILVEIRA, WILIAN ASSIS;
GRACA, FLAVIA APARECIDA;
KETTELHUT, ISIS DO CARMO;
PINHEIRO GONCALVES, DAWIT ALBIEIRO;
MATTIELLO-SVERZUT, ANA CLAUDIA.
Morphological and molecular aspects of immobilization-induced muscle atrophy in rats at different stages of postnatal development: the role of autophagy.
Journal of Applied Physiology,
v. 121,
n. 3,
p. 646-660,
SEP 1 2016.
Citações Web of Science: 3.
MACHADO, JULIANO;
MANFREDI, LEANDRO H.;
SILVEIRA, WILIAN A.;
GONCALVES, DAWIT A. P.;
LUSTRINO, DANILO;
ZANON, NEUSA M.;
KETTELHUT, ISIS C.;
NAVEGANTES, LUIZ C.
Calcitonin gene-related peptide inhibits autophagic-lysosomal proteolysis through cAMP/PKA signaling in rat skeletal muscles.
INTERNATIONAL JOURNAL OF BIOCHEMISTRY & CELL BIOLOGY,
v. 72,
p. 40-50,
MAR 2016.
Citações Web of Science: 9.
KHAN, MUZAMIL MAJID;
LUSTRINO, DANILO;
SILVEIRA, WILLIAN A.;
WILD, FRANZISKA;
STRAKA, TATJANA;
ISSOP, YASMIN;
O'CONNOR, EMILY;
COX, DAN;
REISCHL, MARKUS;
MARQUARDT, TILL;
LABEIT, DITTMAR;
LABEIT, SIEGFRIED;
BENOIT, EVELYNE;
MOLGO, JORDI;
LOCHMUELLER, HANNS;
WITZEMANN, VEIT;
KETTELHUT, ISIS C.;
NAVEGANTES, LUIZ C. C.;
POZZAN, TULLIO;
RUDOLF, RUEDIGER.
Sympathetic innervation controls homeostasis of neuromuscular junctions in health and disease.
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,
v. 113,
n. 3,
p. 746-750,
JAN 19 2016.
Citações Web of Science: 32.
PEREIRA, MARCELO G.;
SILVA, MEIRICRIS T.;
CARLASSARA, EDUARDO O. C.;
GONCALVES, DAWIT A.;
ABRAHAMSOHN, PAULO A.;
KETTELHUT, ISIS C.;
MORISCOT, ANSELMO S.;
AOKI, MARCELO S.;
MIYABARA, ELEN H.
Leucine Supplementation Accelerates Connective Tissue Repair of Injured Tibialis Anterior Muscle.
NUTRIENTS,
v. 6,
n. 10,
p. 3981-4001,
OCT 2014.
Citações Web of Science: 16.
SILVEIRA, W. A.;
GONCALVES, D. A.;
GRACA, F. A.;
ANDRADE-LOPES, A. L.;
BERGANTIN, L. B.;
ZANON, N. M.;
GODINHO, R. O.;
KETTELHUT, I. C.;
NAVEGANTES, L. C. C.
Activating cAMP/PKA signaling in skeletal muscle suppresses the ubiquitin-proteasome-dependent proteolysis: implications for sympathetic regulation.
Journal of Applied Physiology,
v. 117,
n. 1,
p. 11-19,
JUL 2014.
Citações Web of Science: 15.
GRACA, FLAVIA A.;
GONCALVES, DAWIT A. P.;
SILVEIRA, WILIAN A.;
LIRA, EDUARDO C.;
CHAVES, VALERIA ERNESTANIA;
ZANON, NEUSA M.;
GAROFALO, MARIA ANTONIETA R.;
KETTELHUT, ISIS C.;
NAVEGANTES, LUIZ C. C.
Epinephrine depletion exacerbates the fasting-induced protein breakdown in fast-twitch skeletal muscles.
AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY-ENDOCRINOLOGY AND METABOLISM,
v. 305,
n. 12,
p. E1483-E1494,
DEC 2013.
Citações Web of Science: 9.