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Papel da proteína dissulfeto isomerase na geração de espécies reativas de oxigênio pela NADPH oxidase durante o desenvolvimento da hipertensão arterial

Processo: 13/03520-5
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de junho de 2013 - 31 de maio de 2015
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Cardiorenal
Pesquisador responsável:Lucia Rossetti Lopes
Beneficiário:Lucia Rossetti Lopes
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Hipertensão  Espécies de oxigênio reativas  Estresse oxidativo  NADPH oxidase  Isomerases de dissulfetos de proteínas 

Resumo

Espécies reativas de oxigênio (EROs) desempenham papel fundamental como mediadores da sinalização fisiológica e patológica contribuindo para as alterações estruturais e funcionais observadas nas doenças vasculares. Doenças como hipertensão arterial são associadas a alterações vasculares mediadas por EROs tais como alteração do tônus vascular, remodelamento e inflamação. Diversos estudos demonstram que a angiotensina II (Ang II) participa efetivamente no desenvolvimento das patologias do sistema vascular. Estudos demonstram que o uso de antagonistas do receptor AT1 não só melhoram o estado clínico dos pacientes, mas, diminuem o remodelamento, melhoram a função endotelial, reduzem o tônus vasomotor, diminuem a inflamação e a ativação de circuitos patológicos em células musculares lisas vasculares. Estudos clínicos, no entanto, sugerem que o uso de antioxidantes tais como vitaminas ou drogas não são capazes de diminuir a incidência de doenças cardiovasculares. Neste contexto, acreditamos que novas estratégias de prevenção de doenças cardiovasculares devem focar na inibição de enzimas geradoras de EROs, principalmente a NADPH oxidase vascular. Recentemente o nosso grupo identificou a proteína dissulfeto isomerase (PDI), uma ditiol dissulfeto tiol oxidoredutase, chaperona do retículo plasmático como uma proteína capaz de se associar e regular a ativação da NADPH oxidase vascular. Nossos estudos mostraram que intervenções capazes de antagonizar a PDI promoveram uma redução na geração de EROs pela NADPH oxidase em resposta a Ang II. Demonstramos que a PDI é capaz de se associar as subunidades da NADPH oxidase incluindo p22phox, nox1, nox4, nox2 em células vasculares e em células HEK 293 transfectadas com as isoformas da Nox. Estudos recentes do nosso grupo demonstraram ainda que a super expressão de PDI em células musculares lisas vasculares da aorta de coelho (RASM) provoca um aumento da geração de EROs e da expressão de Nox1, sugerindo uma estreita relação entre a expressão de PDI e esta isoforma da NADPH oxidase. EROs tem um papel fundamental na modulação do tônus vascular atuando como segundo mensageiros de vias que regulam o aumento da concentração de cálcio intracelular e também ativando vias sensíveis a cálcio, tais como RhoA/Rho kinase resultando em maior acoplamento actina/miosina e contração. O papel da PDI na modulação da geração de EROs pela NADPH oxidase e suas implicações na reatividade vascular a Ang II na hipertensão arterial permanece desconhecido. O presente projeto tem como objetivo investigar o papel da PDI na reatividade vascular e na geração de EROs pela NADPH oxidase em artérias de resistência durante o desenvolvimento da hipertensão arterial. O entendimento do papel da PDI no estresse oxidativo e disfunção vascular associados a hipertensão arterial pode fornecer novas formas de intervenção terapêutica no controle desta patologia. (AU)

Publicações científicas (6)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
GIMENEZ, MARCELA; VERISSIMO-FILHO, SIDNEY; WITTIG, ILKA; SCHICKLING, BRANDON M.; HAHNER, FABIAN; SCHUERMANN, CHRISTOPH; NETTO, LUIS E. S.; ROSA, JOSE CESAR; BRANDES, RALF P.; SARTORETTO, SIMONE; CAMARGO, LIVIA DE LUCCA; ABDULKADER, FERNANDO; MILLER, JR., FRANCIS J.; LOPES, LUCIA ROSSETTI. Redox Activation of Nox1 (NADPH Oxidase 1) Involves an Intermolecular Disulfide Bond Between Protein Disulfide Isomerase and p47(phox) in Vascular Smooth Muscle Cells. ARTERIOSCLEROSIS THROMBOSIS AND VASCULAR BIOLOGY, v. 39, n. 2, p. 224-236, FEB 2019. Citações Web of Science: 0.
TREVELIN, SILVIA CELLONE; DOS SANTOS, CELIO XAVIER; FERREIRA, RAPHAEL GOMES; LIMA, LARISSA DE SA; SILVA, RANGEL LEAL; SCAVONE, CRISTOFORO; CURI, RUI; CARLOS ALVES-FILHO, JOSE; CUNHA, THIAGO MATTAR; ROXO-JUNIOR, PERSIO; CERVI, MARIA-CELIA; MARTINS LAURINDO, FRANCISCO RAFAEL; HOTHERSALL, JOHN STEPHEN; COBB, ANDREW M.; ZHANG, MIN; IVETIC, ALEKSANDAR; SHAH, AJAY M.; LOPES, LUCIA ROSSETTI; CUNHA, FERNANDO QUEIROZ. Apocynin and Nox2 regulate NF-kappa B by modifying thioredoxin-1 redox-state. SCIENTIFIC REPORTS, v. 6, OCT 4 2016. Citações Web of Science: 14.
GIMENEZ, MARCELA; SCHICKLING, BRANDON M.; LOPES, LUCIA R.; MILLER, JR., FRANCIS J. Nox1 in cardiovascular diseases: regulation and pathophysiology. Clinical Science, v. 130, n. 3, p. 151-165, FEB 1 2016. Citações Web of Science: 17.
ANDROWIKI, ALINE C. D.; CAMARGO, LIVIA DE LUCCA; SARTORETTO, SIMONE; COUTO, GISELE K.; RIBEIRO, IZABELA M. R.; VERISSIMO-FILHO, SIDNEY; ROSSONI, LUCIANA V.; LOPES, LUCIA R. Protein disulfide isomerase expression increases in resistance arteries during hypertension development. Effects on Nox1 NADPH oxidase signaling. FRONTIERS IN CHEMISTRY, v. 3, MAR 27 2015. Citações Web of Science: 12.
TREVELIN, SILVIA CELLONE; LOPES, LUCIA ROSSETTI. Protein Disulfide Isomerase and Nox: New Partners in Redox Signaling. CURRENT PHARMACEUTICAL DESIGN, v. 21, n. 41, p. 5951-5963, 2015. Citações Web of Science: 18.
CAMARGO, LIVIA DE LUCCA; BABELOVA, ANDREA; MIETH, ANJA; WEIGERT, ANDREAS; MOOZ, JULIANE; RAJALINGAM, KRISHNARAJ; HEIDE, HEINRICH; WITTIG, ILKA; LOPES, LUCIA ROSSETTI; BRANDES, RALF P. Endo-PDI is required for TNF alpha-induced angiogenesis. Free Radical Biology and Medicine, v. 65, p. 1398-1407, DEC 2013. Citações Web of Science: 17.

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