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Indução tumoral ovariana e influência da melatonina sobre o processo inflamatório via sinalização mediada pelo receptor Toll-like 4 em ratas UChB

Processo: 13/02466-7
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de junho de 2013 - 30 de novembro de 2015
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Morfologia - Anatomia
Pesquisador responsável:Luiz Gustavo de Almeida Chuffa
Beneficiário:Luiz Gustavo de Almeida Chuffa
Instituição-sede: Instituto de Biociências (IBB). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Botucatu. Botucatu , SP, Brasil
Pesq. associados:Francisco Eduardo Martinez ; Lucilene Delazari dos Santos ; Wagner José Fávaro
Assunto(s):Alcoolismo  Neoplasias ovarianas  Melatonina  Receptor 2 toll-like  Receptor 4 toll-like  Interleucinas  Fatores de necrose tumoral  Espectrometria de massas por ionização e dessorção a laser assistida por matriz 

Resumo

O câncer de ovário apresenta elevada incidência em mulheres peri e pós-menopáusicas e, devido seu diagnóstico tardio e baixo prognóstico, é a quarta causa mais comum de morte por câncer, ao lado do câncer de mama, colorretal, colo uterino e pulmão. O câncer de ovário responde inicialmente aos tratamentos com quimioterápicos, retardando o crescimento da massa tumoral, porém, com o tempo, muitas mulheres desenvolvem quimioresistência ligada ao processo inflamatório. É indiscutível que fatores de risco, como o alcoolismo crônico, predispõem a indução de tumores, atuando como agente co-carcinogênico. Curiosamente, mecanismos pró-inflamatórios decorrentes da ação dos mediadores químicos e oriundos do alcoolismo crônico são semelhantes aos encontrados no câncer ovariano e durante o processo de quimioresistência. Tendo em vista que a melatonina possui função imunomoduladora e oncostática e, também, parece aliviar os efeitos indesejáveis dessa doença, principalmente em tumores hormônio-dependentes, o presente estudo tem o objetivo de avaliar o efeito da indução tumoral ovariana e verificar a influência da melatonina a longo prazo sobre o processo inflamatório, via sinalização mediada por receptores Toll-like 4 no modelo de rato consumidor voluntário de etanol (UChB). Para tanto, serão investigados os seguintes parâmetros: monitoramento diário do ciclo estral ao longo do período experimental, avaliação da frequência e caracterização dos tipos de lesões tumorais nos ovários por meio de análise histopatológica, mapeamento e quantificação das proteínas por análise proteômica (MALDI-Imaging - matrix-assisted laser desorption/ionization), imunolocalização e quantificação dos receptores Toll-like (TLR)-4, receptores de estradiol (ER)-± e ER-² e dos fatores imunológicos: fator nuclear kappa ² (NF-k²), inibidor de NF-k² (Ik²), complexo de Ik² quinase (IKK²), fator de diferenciação mielóide (MyD88), proteína quinase associada a mitógeno (p38MAPK) e quinase associada a receptor de interleucina 1 (IRAK-1) através da imunohistoquímica e Western blot. Também será avaliado o processo inflamatório pela obtenção da concentração das citocinas pró-inflamatórias: interleucinas (IL)-6, IL-8 e fator de necrose tumoral (TNF)-± no tecido ovariano por ELISA, juntamente com as determinações das concentrações plasmáticas de 17-²-estradiol, LH e FSH por radioimunoensaio (RIE). Nossos resultados irão colaborar no esclarecimento dos efeitos da melatonina no processo inflamatório relacionado com o câncer ovariano. (AU)

Publicações científicas (7)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
ZONTA, YOHAN RICCI; MARTINEZ, MARCELO; CAMARGO, ISABEL CRISTINA C.; DOMENICONI, RAQUEL F.; LUPI JUNIOR, LUIZ ANTONIO; PINHEIRO, PATRICIA FERNANDA F.; REITER, RUSSEL J.; MARTINEZ, FRANCISCO EDUARDO; CHUFFA, LUIZ GUSTAVO A. Melatonin Reduces Angiogenesis in Serous Papillary Ovarian Carcinoma of Ethanol-Preferring Rats. INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES, v. 18, n. 4 APR 2017. Citações Web of Science: 18.
DE ALMEIDA CHUFFA, LUIZ GUSTAVO; LUPI-JUNIOR, LUIZ ANTONIO; COSTA, ALINE BALANDIS; AMORIM, JOAO PAULO DE ARRUDA; SEIVA, FABIO RODRIGUES FERREIRA. The role of sex hormones and steroid receptors on female reproductive cancers. Steroids, v. 118, p. 93-108, FEB 2017. Citações Web of Science: 51.
CHUFFA, LUIZ GUSTAVO A.; LUPI JUNIOR, LUIZ ANTONIO; SEIVA, FABIO R. F.; MARTINEZ, MARCELO; DOMENICONI, RAQUEL F.; PINHEIRO, PATRICIA FERNANDA F.; DOS SANTOS, LUCILENE D.; MARTINEZ, FRANCISCO EDUARDO. Quantitative Proteomic Profiling Reveals That Diverse Metabolic Pathways Are Influenced by Melatonin in an in Vivo Model of Ovarian Carcinoma. JOURNAL OF PROTEOME RESEARCH, v. 15, n. 10, p. 3872-3882, OCT 2016. Citações Web of Science: 16.
CHUFFA, LUIZ GUSTAVO A.; ALVES, MICHELLY S.; MARTINEZ, MARCELO; CAMARGO, ISABEL CRISTINA C.; PINHEIRO, PATRICIA F. F.; DOMENICONI, RAQUEL F.; JUNIOR, LUIZ ANTONIO L.; MARTINEZ, FRANCISCO EDUARDO. Apoptosis is triggered by melatonin in an in vivo model of ovarian carcinoma. Endocrine-Related Cancer, v. 23, n. 2, p. 65-76, FEB 2016. Citações Web of Science: 23.
CHUFFA, LUIZ GUSTAVO A.; FIORUCI-FONTANELLI, BEATRIZ A.; MENDES, LEONARDO O.; FERREIRA SEIVA, FABIO R.; MARTINEZ, MARCELO; FAVARO, WAGNER J.; DOMENICONI, RAQUEL F.; PINHEIRO, PATRICIA F. F.; DOS SANTOS, LUCILENE DELAZARI; MARTINEZ, FRANCISCO EDUARDO. Melatonin attenuates the TLR4-mediated inflammatory response through MyD88-and TRIF-dependent signaling pathways in an in vivo model of ovarian cancer. BMC CANCER, v. 15, FEB 6 2015. Citações Web of Science: 40.
FERREIRA, GRAZIELLE M.; MARTINEZ, MARCELO; CAMARGO, ISABEL CRISTINA C.; DOMENICONI, RAQUEL F.; MARTINEZ, FRANCISCO EDUARDO; CHUFFA, LUIZ GUSTAVO A. Melatonin Attenuates Her-2, p38 MAPK, p-AKT, and mTOR Levels in Ovarian Carcinoma of Ethanol-Preferring Rats. JOURNAL OF CANCER, v. 5, n. 9, p. 728-735, 2014. Citações Web of Science: 31.
CHUFFA, LUIZ GUSTAVO A.; FIORUCI-FONTANELLI, BEATRIZ A.; MENDES, LEONARDO O.; FAVARO, WAGNER J.; PINHEIRO, PATRICIA FERNANDA F.; MARTINEZ, MARCELO; MARTINEZ, FRANCISCO EDUARDO. Characterization of Chemically Induced Ovarian Carcinomas in an Ethanol-Preferring Rat Model: Influence of Long-Term Melatonin Treatment. PLoS One, v. 8, n. 12 DEC 18 2013. Citações Web of Science: 24.

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