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Fatores ambientais modificadores da expressão fenotípica da doença de Charcot-Marie-Tooth: Diabetes Mellitus, gravidez e distúrbios da resposta imune

Processo: 12/14803-5
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de junho de 2013 - 31 de maio de 2015
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Wilson Marques Junior
Beneficiário:Wilson Marques Junior
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):13/19802-0 - Fatores ambientais modificadores da expressão fenotípica da doença de Charcot-Marie-Tooth: Diabetes Mellitus, gravidez e distúrbios da resposta imune, BP.TT
Assunto(s):Neuropatia hereditária motora e sensorial  Doença de Charcot-Marie-Tooth  Diabetes mellitus  Gravidez 

Resumo

A doença de Charcot-Marie-Tooth (CMT) é a mais frequente neuropatia hereditária sensitivo-motora, sendo o subtipo mais comum o CMT1A, causado pela duplicação do gene PMP22, localizado na região 17p11.2-p12, responsável por cerca de 75% das formas desmielinizantes e 50% do total de pacientes com CMT. Inicia-se geralmente na primeira ou segunda década de vida, sendo o quadro clinico clássico caracterizado por fraqueza e atrofia muscular comprometendo principalmente a região anterior da perna, perda sensitiva de variada intensidade, arreflexia e alterações ósseas, principalmente pés cavos e dedos em martelo. Situa-se, no mais das vezes, no lado benigno dentro do espectro das neuropatias periféricas. Há, no entanto, acentuada variabilidade clinica, podendo ser as manifestações extremamente brandas, praticamente imperceptíveis ou extremamente graves, resultando em restrição a uma cadeira de rodas e até mesmo insuficiência respiratória. Esta variabilidade clinica tem sido atribuída a fatores modificadores, quer genéticos quer ambientais. Dentre os fatores ambientais, foi sugerido que o diabetes mellitus e a gravidez possam ser agentes modificadores da expressão fenotípica da duplicação PMP22. Um terceiro fator modificador adquirido seria uma resposta imunológica inadequada, que poderia promover o desenvolvimentomento de uma neuropatia imunomediada sobreposta à neuropatia hereditária. Relatos esporádicos mostram que a associação entre CMT e diabetes mellitus pode resultar em uma neuropatia mais grave, tanto nas funções motoras como nas sensitivas. Um único estudo retrospectivo mostrou que a associação DM e CMT resulta em um pior desempenho motor mas não sensitivo. Estudos mais amplos são necessários, já que a DM é uma doença muito frequente e esta associação não é incomum. Existem alguns relatos de instalação de neuropatia em gestantes. Interessantemente, em algumas pacientes a neuropatia recorreu em gravidezes subsequentes e, em pelo menos um relato, o mesmo fenômeno ocorreu em mais de uma gestante da família, sugerindo uma tendência familiar para o aparecimento de neuropatias durante a gravidez. Adicionalmente, após o relato de que o receptor nuclear da progesterona aumentaria a produção da proteína PMP22, possivelmente aumentando o efeito deletério da duplicação do gene PMP22, e de que uma droga bloqueadora deste efeito, a onapristona, teve efeitos positivos em animais, um grande interesse surgiu neste tópico, ainda que um único trabalho retrospectivo não tenha encontrado dados significativos em seres humanos. Relatos de pacientes com CMT que apresentaram resposta ao tratamento com drogas imunossupressoras são conhecidos desde o século passado. Recentemente, foram descritas mutações que resultam em neuropatias hereditárias que são susceptíveis a tratamento imunossupressor e/ou imunomodulador, assim como pacientes com CMT cuja neuropatia passa a se comportar como uma polirradiculoneuropatia inflamatória desmielinizante crônica (PIDC), com boa resposta a tratamento imunomodulador ou imunossupressor. Embora estes casos tenham sido chamativos, nenhum estudo abordou de maneira sistemática a possibilidade de que pacientes diagnosticados como tendo PIDC possam ter mutações em genes da mielina, que atuariam como fator facilitador para a instalação de uma neuropatia imunológica. Por outro lado, existe ainda a possibilidade de que algumas mutações em genes da mielina se manifestem com velocidade de condução não uniforme, sugerindo PIDC. Nestes pacientes, o tratamento imunossupressor ou imunomodulador não estaria indicado e os pacientes estariam sendo tratados desnecessariamente. Concluindo, DM, gravidez e anormalidades da resposta imune são 3 possíveis fatores modificadores da expressão da CMT1A cuja real espectro de influência ainda não foram determinados. (AU)