Estudos celulares e bioquímicos da enzima glutaminase e sua relação com o câncer

• Processo: 09/10875-9
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Jovens Pesquisadores
• Data de Início da vigência: 01 de fevereiro de 2010
• Data de Término da vigência: 31 de outubro de 2014
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Química de Macromoléculas
• Pesquisador responsável: Sandra Martha Gomes Dias
• Beneficiário: Sandra Martha Gomes Dias
• Instituição Sede: Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM). Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovação (Brasil). Campinas , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Andre Luis Berteli Ambrosio
• Bolsa(s) vinculada(s): 14/17820-3 - Regulação pós-transcricional da enzima glutaminase por HuR e sua relação com os altos níveis glutaminolíticos tumorais, BP.DD; 14/06512-6 - Estudo epigenético das enzimas desmetilases de histona dependentes de Fe(II) e ±-cetoglutarato da família jumonji no contexto do metabolismo tumoral e atividade glutaminase, BP.DD; 13/23510-4 - Estudo do mescanismo de ação das vias de sinalização celular PI3K/AKt/mTOR e AMPK sobre a atividade da enzima glutaminase, BP.DR; + mais bolsas vinculadas 14/07825-8 - Clonagem e ensaios em célula de contruções KGA-CFP e PPAR³-YFP, BP.TT; 13/12186-1 - Busca de fontes anapleróticas do ciclo do TCA como alvos no combate ao câncer de mama triplo-negativo, BP.MS; 12/16881-3 - Estudo da expressão das isoformas GAC e KGA da glutaminase como forma de controle dos níveis protéicos, BP.MS; 12/11577-4 - Investigação das alterações metabólicas geradas pela co-ativação da via de sinalização PI3K-Akt e do oncogene RAS., BP.PD; 12/09452-9 - Transcriptoma e metabolômica de linhagens de células como ferramentas para o entendimento do processo de adaptação metabólica tumoral, BP.DD; 11/21863-1 - Glutaminase, enzima relacionada com o câncer - identificação de parceiros de interação e estudos funcionais, BP.PD; 11/13981-4 - Estudos das vias de sinalização que impactam na atividade da enzima glutaminase, BP.MS; 11/06654-7 - Desenvolvimento de ensaio de detecção de lactato como marcador de transformação tumoral e busca de extratos de plantas com ação anti-cancerosa através de técnicas de High Throughput e High Content Screening, BP.PD; 11/09512-9 - Estudos in vitro e in vivo da importância das isoformas Glutaminase C e Kidney-type glutaminase para o metabolismo tumoral, BP.PD; 11/10127-2 - Avaliação da localização nuclear e interação das glutaminases com receptores nucleares, BP.DR; 11/02912-1 - Comparação entre o transcriptoma de células tumorais e normais com foco em enzimas glicolíticas e glutaminolíticas, BP.TT; 11/07051-4 - Busca de parceiros de interação da enzima liver-type glutaminase, BP.IC; 10/13992-3 - Caracterização bioquímica e celular da glutaminase isoforma kidney-type com seus parceiros de interação, BP.MS; 10/05987-0 - Estudos estruturais da glutaminase "kidney type" e busca de parceiros de interação., BP.PD; 10/06895-1 - Apoio técnico aos estudos celulares e bioquímicos da enzima glutaminase e sua relação com Câncer, BP.TT; 10/05160-8 - Busca de parceiros de interação da enzima glutaminase, BP.IC; 09/18260-3 - Estudos celulares e bioquímicos da enzima glutaminase e sua relação com o câncer, BP.JP - menos bolsas vinculadas
• Assunto(s): Biologia celular Neoplasias Metabolismo Cristalografia Glutaminase Proteínas rho de ligação ao GTP Transdução de sinais
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: câncer | Cristalografia | glutaminase | metabolismo | Rho GTPases | sinalização celular | técnicas biofísicas | Bioquímica e Biologia Celular
• Publicação FAPESP: https://media.fapesp.br/bv/uploads/pdfs/Investindo...pesquisadores_69_91_91.pdf

Resumo

Um tema que tem ganhado destaque em biologia do câncer trata do fato de que muitos dos genes até então caracterizados como sendo, responsáveis pelo controle dos processos de crescimento, divisão celular, adesão, não-invasividade e morte programada estão também envolvidos no controle do metabolismo celular. A proliferação celular requer nutrientes, energia e atividade biosintética de maneira a duplicar todos os componentes macromoleculares necessários para a divisão. Desta maneira, enquanto que o metabolismo de células quiescentes se concentra nos processos de fosforilação oxidativa, células tumorais apresentam superativação das vias glicolítica, mesmo na presença de oxigênio (efeito Warburg), de biossíntese de novo de lipídeos e anaplerose dependente de glutamina. Células tumorais são ávidos consumidores de glutamina e seu metabolismo, conhecido como glutaminólise, envolve a enzima glutaminase e aparenta ser essencial para a transformação neoplástica uma vez que sua inibição diminui a proliferação das células tumorais. Muito já é sabido sobre o envolvimento dos fatores de transcrição myc, HIF-1 e a via de sinalização PI3K/AKT/mTOR na superestimulação das enzimas da via de glicólise e no processo de truncamento do ciclo do ácido tricarboxílico (TCA). Entretanto, o entendimento das vias de sinalização que levam à ativação da enzima glutaminase ainda é pouco explorado. Neste contexto, o presente projeto se propõe ao estudo da importância funcional das diferentes isoformas da enzima glutaminase, a busca e caracterização bioquímica e estrutural de seus potencias parceiros de interação e o entendimento das cascatas de sinalização que promovem sua ativação celular. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

CASSAGO, ALEXANDRE; FERREIRA, AMANDA P. S.; FERREIRA, IGOR M.; FORNEZARI, CAMILA; GOMES, EMERSON R. M.; GREENE, KAI SU; PEREIRA, HUMBERTO M.; GARRATT, RICHARD C.; DIAS, SANDRA M. G.; AMBROSIO, ANDRE L. B.. Mitochondrial localization and structure-based phosphate activation mechanism of Glutaminase C with implications for cancer metabolism. PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA, v. 109, n. 4, p. 1092-1097, JAN 24 2012. (10/05003-0, 09/10875-9, 10/05987-0)

SCOTA FERREIRA, AMANDA PETRINA; CASSAGO, ALEXANDRE; GONCALVES, KALIANDRA DE ALMEIDA; DIAS, MARILIA MEIRA; ADAMOSKI, DOUGLAS; RODRIGUES ASCENCAO, CAROLLINE FERNANDA; HONORATO, RODRIGO VARGAS; DE OLIVEIRA, JULIANA FERREIRA; FERREIRA, IGOR MONTEZE; FORNEZARI, CAMILA; et al. Active Glutaminase C Self-assembles into a Supratetrameric Oligomer That Can Be Disrupted by an Allosteric Inhibitor. Journal of Biological Chemistry, v. 288, n. 39, p. 28009-28020, SEP 27 2013. (12/14298-9, 10/05003-0, 09/10875-9, 10/05987-0, 09/54067-3, 11/06654-7)