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Regulação traducional mediada por EIF2 em eucariotos

Processo: 09/52047-5
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Temático
Vigência: 01 de novembro de 2009 - 30 de abril de 2016
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Pesquisador responsável:Beatriz Amaral de Castilho
Beneficiário:Beatriz Amaral de Castilho
Instituição-sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
Auxílios(s) vinculado(s):14/23889-6 - GCN1 e seu ligante Yih1/IMPACT: funções no controle traducional e outras, AV.EXT
13/50377-3 - Alternative translation mechanisms in health and disease, AP.R
Bolsa(s) vinculada(s):14/17145-4 - Regulação traducional mediada por GCN2: modulação pelo citoesqueleto de actina, BP.PD
14/07850-2 - Relevância da proteína IMPACT na regulação do metabolismo, BP.IC
10/11706-3 - Construção de deleção de TbeIF2K em t. brucei, BP.IC
10/12046-7 - Caracterização de interações de Yih1, BP.IC
10/50023-9 - Regulação traducional mediada por GCN2: modulação por IMPACT e GCN1, BP.PD
Assunto(s):Neurônios 

Resumo

O controle traducional mediado pela fosforilação do fator de início de tradução 2 (eIF2) é fundamental para a adaptação celular frente a várias condições de estresse, e defeitos nesta sinalização levam a condições patológicas importantes no homem. Uma das quinases de elF2, GCN2, extensamente estudada em S. cerevisiae, regula a expressão de uma complexa rede de genes em resposta, por exemplo, à falta de aminoácidos. Em mamíferos, GCN2 determina o comportamento frente a nutrientes e modula a memória hipocampal. Em trabalhos anteriores, mostramos que a proteína IMPACT é um inibidor de GCN2, ligando-se a GCN1, proteína efetora de GCN2. IMPACT é preferencialmente expressa em neurônios. Neste projeto estudaremos os mecanismos de ativação de GCN2, e sua regulação por IMPACT e GCN1 em neurônios, e exploraremos os efeitos da falta de IMPACT na fisiologia de mamíferos. Outras potenciais funções para as proteínas IMPACT e GCN1 serão estudadas. A via de sinalização de elF2 também tem importância em processos de diferenciação em microrganismos patogênicos. Mostramos recentemente que tripanossomatídeos expressam uma forma incomum de elF2 e três quinases de elF2 que poderiam funcionar como sensores dos diferentes ambientes que esses parasitas encontram no seu ciclo de vida. Este projeto abordará a função da fosforilação de elF2 por suas quinases nestes patógenos. Em conjunto, os estudos propostos são relevantes para se compreender os mecanismos moleculares desenvolvidos por eucariotos para adaptar um módulo de regulação traducional, extremamente conservado, às diferentes necessidades de suas células, seja para manter a homeostase ou para promover processos de diferenciação. (AU)

Publicações científicas (9)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
PEREIRA, CATIA M.; FILEV, RENATO; DUBIELA, FRANCISCO P.; BRANDAO, BRUNA B.; QUEIROZ, CLAUDIO M.; LUDWIG, RAISSA G.; HIPOLIDE, DEBORA; LONGO, BEATRIZ M.; MELLO, LUIZ E.; MORI, MARCELO A.; CASTILHO, BEATRIZ A. The GCN2 inhibitor IMPACT contributes to diet-induced obesity and body temperature control. PLoS One, v. 14, n. 6 JUN 5 2019. Citações Web of Science: 0.
CRISAFULLI, UMBERTO; XAVIER, ANDRE M.; DOS SANTOS, FABIANA B.; CAMBIAGHI, TAVANE D.; CHANG, SEO Y.; PORCIONATTO, MARIMELIA; CASTILHO, BEATRIZ A.; MALNIC, BETTINA; GLEZER, ISAIAS. Topical Dexamethasone Administration Impairs Protein Synthesis and Neuronal Regeneration in the Olfactory Epithelium. FRONTIERS IN MOLECULAR NEUROSCIENCE, v. 11, MAR 6 2018. Citações Web of Science: 2.
SILVA, RICHARD C.; CASTILHO, BEATRIZ A.; SATTLEGGER, EVELYN. A Rapid Extraction Method for mammalian cell cultures, suitable for quantitative immunoblotting analysis of proteins, including phosphorylated GCN2 and eIF2 alpha. METHODSX, v. 5, p. 75-82, 2018. Citações Web of Science: 0.
SILVA, RICHARD C.; SATTLEGGER, EVELYN; CASTILHO, BEATRIZ A. Perturbations in actin dynamics reconfigure protein complexes that modulate GCN2 activity and promote an eIF2 response. Journal of Cell Science, v. 129, n. 24, p. 4521-4533, DEC 15 2016. Citações Web of Science: 9.
FERRAZ, RAFAEL C.; CAMARA, HENRIQUE; DE-SOUZA, EVANDRO A.; PINTO, SILAS; PINCA, ANA PAULA F.; SILVA, RICHARD C.; SATO, VITOR N.; CASTILHO, BEATRIZ A.; MORI, MARCELO A. IMPACT is a GCN2 inhibitor that limits lifespan in Caenorhabditis elegans. BMC Biology, v. 14, OCT 7 2016. Citações Web of Science: 6.
AVILA, CARLA CRISTI D. C.; PEACOCK, LORI; MACHADO, FABRICIO CASTRO; GIBSON, WENDY; SCHENKMAN, SERGIO; CARRINGTON, MARK; CASTILHO, BEATRIZ A. Phosphorylation of eIF2 alpha on Threonine 169 is not required for Trypanosoma brucei cell cycle arrest during differentiation. Molecular and Biochemical Parasitology, v. 205, n. 1-2, p. 16-21, JAN-FEB 2016. Citações Web of Science: 2.
SILVA, RICHARD C.; DAUTEL, MARTINA; DI GENOVA, BRUNO M.; AMBERG, DAVID C.; CASTILHO, BEATRIZ A.; SATTLEGGER, EVELYN. The Gcn2 Regulator Yih1 Interacts with the Cyclin Dependent Kinase Cdc28 and Promotes Cell Cycle Progression through G2/M in Budding Yeast. PLoS One, v. 10, n. 7 JUL 15 2015. Citações Web of Science: 5.
AUGUSTO, LEONARDO DA SILVA; MORETTI, NILMAR SILVIO; PRATA RAMOS, THIAGO CESAR; LEANDRO DE JESUS, TERESA CRISTINA; ZHANG, MIN; CASTILHO, BEATRIZ A.; SCHENKMAN, SERGIO. A Membrane-bound eIF2 Alpha Kinase Located in Endosomes Is Regulated by Heme and Controls Differentiation and ROS Levels in Trypanosoma cruzi. PLOS PATHOGENS, v. 11, n. 2 FEB 2015. Citações Web of Science: 14.
CASTILHO, BEATRIZ A.; SHANMUGAM, RENUKA; SILVA, RICHARD C.; RAMESH, RASHMI; HIMME, BENJAMIN M.; SATTLEGGER, EVELYN. Keeping the eIF2 alpha kinase Gcn2 in check. BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR CELL RESEARCH, v. 1843, n. 9, p. 1948-1968, SEP 2014. Citações Web of Science: 87.

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