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Estudos da resistência à apoptose no câncer, modelo cabeça/pescoço: vias de sinalização com ênfase na PIP3-AKT/SET, estresse oxidativo, mitocôndria e correlações

Processo: 09/52228-0
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Temático
Vigência: 01 de março de 2010 - 31 de maio de 2014
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
Pesquisador responsável:Carlos Curti
Beneficiário:Carlos Curti
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):10/11638-8 - Verificação da eficácia de t-butil hidroperóxido (t-BHP) quanto à indução de apoptose, e envolvimento mitocondrial na linhagem celular HN6: validação/comparação com a linhagem HN13, BP.IC
10/08328-7 - Estudos da resistência à apoptose induzida por t-butil hidroperóxido no câncer, modelo cabeça/pescoço: vias de sinalização com ênfase na PIP3-AKT/SET, estresse oxidativo, mitocôndria e correlações, BP.PD
Assunto(s):Estresse oxidativo  Mitocôndrias  Neoplasias de cabeça e pescoço  Apoptose 

Resumo

Células tumorais, em particular de cabeça/pescoço (HNSCC), apresentam como importante característica a resistência em sofrer apoptose, o que se reflete não somente na agressividade do câncer, como também na ineficácia dos tratamentos contra a doença. O presente projeto temático propõe investigar os mecanismos de resistência de vias de sinalização de apoptose em células HN13 (carcinoma de cavidade oral) comparativamente a células HEK293T (embriônicas renal, como controle não tumoral), mediante processo induzido por tert-butil hidroperóxido e estaurosporina. Métodos bioquímicos e moleculares, envolvendo abordagens nas áreas de câncer, mitocôndria, estresse oxidativo e morte celular, serão empregados nas seguintes avaliações: i) ativação da Akt via fosforilação e sua inativação por PP2A via desfosforilação inibida por SET; ii) convergência da fosforilação da Akt para os mecanismos mitocondriais que modulam a apoptose; iii) envolvimento de espécies reativas de oxigênio (EROs); (iv) identificação de alvos estratégicos de regulação de vias de sinalização envolvendo estresse oxidativo/defesa antioxidante, mitocôndria, apoptose, e câncer pathway finder, a serem selecionados a partir de análises utilizando os sistemas de PCR Arrays Real time associadas a técnicas de RNAi/knockdown e expressão ectópica de proteína. Os estudos de apoptose incluem viabilidade celular, exposição da fosfatidilserina, fragmentação de DNA, ativação de caspases 9, 8 e 3, além de geração/acúmulo de EROs, níveis de glutationa oxidada/reduzida e atividade da superóxido dismutase. Os estudos mitocondriais incluem expressão das proteínas Bax e Bcl-2 oligomerização de Bak com Bax ou com Bcl-2/Bcl-XL e suas interações com a mitocôndria, liberação de fatores apoptogênicos a partir da organela (citocromo c e AIF), potencial de membrana e transição de permeabilidade mitocondrial, níveis de ATP e interação da hexoquinase-II com a mitocôndria. (AU)

Publicações científicas (8)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
OUCHIDA, AMANDA TOMIE; UYEMURA, VALERIA TUDELLA; QUEIROZ, ANDRE LIMA; BRAUER, VERONICA SOARES; CAVALCANTI-NETO, MARINALDO PACIFICO; SOUSA, LUCAS OLIVEIRA; UYEMURA, SERGIO AKIRA; CURTI, CARLOS; LEOPOLDINO, ANDREIA MACHADO. SET protein accumulation prevents cell death in head and neck squamous cell carcinoma through regulation of redox state and autophagy. BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR CELL RESEARCH, v. 1866, n. 4, p. 623-637, APR 2019. Citações Web of Science: 1.
ALMEIDA, LUCIANA O.; NETO, MARINALDO P. C.; SOUSA, LUCAS O.; TANNOUS, MARYNA A.; CURTI, CARLOS; LEOPOLDINO, ANDREIA M. SET oncoprotein accumulation regulates transcription through DNA demethylation and histone hypoacetylation. ONCOTARGET, v. 8, n. 16, p. 26802-26818, APR 18 2017. Citações Web of Science: 5.
ALMEIDA, LUCIANA O.; GOTO, RENATA N.; NETO, MARINALDO P. C.; SOUSA, LUCAS O.; CURTI, CARLOS; LEOPOLDINO, ANDREIA M. SET overexpression in HEK293 cells regulates mitochondrial uncoupling proteins levels within a mitochondrial fission/reduced autophagic flux scenario. Biochemical and Biophysical Research Communications, v. 458, n. 2, p. 300-306, MAR 6 2015. Citações Web of Science: 5.
ALMEIDA, LUCIANA O.; GARCIA, CRISTIANA B.; MATOS-SILVA, FLAVIA A.; CURTI, CARLOS; LEOPOLDINO, ANDREIA M. Accumulated SET protein up-regulates and interacts with hnRNPK, increasing its binding to nucleic acids, the Bcl-xS repression, and cellular proliferation. Biochemical and Biophysical Research Communications, v. 445, n. 1, p. 196-202, FEB 28 2014. Citações Web of Science: 11.
SOBRAL, LAYS M.; SOUSA, LUCAS O.; COLETTA, RICARDO D.; CABRAL, HAMILTON; GREENE, LEWIS J.; TAJARA, ELOIZA H.; GUTKIND, J. SILVIO; CURTI, CARLOS; LEOPOLDINO, ANDREIA M. Stable SET knockdown in head and neck squamous cell carcinoma promotes cell invasion and the mesenchymal-like phenotype in vitro, as well as necrosis, cisplatin sensitivity and lymph node metastasis in xenograft tumor models. Molecular Cancer, v. 13, FEB 20 2014. Citações Web of Science: 29.
ALMEIDA, LUCIANA O.; GOTO, RENATA N.; PESTANA, CEZAR R.; UYEMURA, SERGIO A.; GUTKIND, SILVIO; CURTI, CARLOS; LEOPOLDINO, ANDREIA M. SET overexpression decreases cell detoxification efficiency: ALDH2 and GSTP1 are downregulated, DDR is impaired and DNA damage accumulates. FEBS Journal, v. 279, n. 24, p. 4615-4628, DEC 2012. Citações Web of Science: 12.
LEOPOLDINO, ANDREIA M.; SQUARIZE, CRISTIANE H.; GARCIA, CRISTIANA B.; ALMEIDA, LUCIANA O.; PESTANA, CEZAR R.; SOBRAL, LAYS M.; UYEMURA, SERGIO A.; TAJARA, ELOIZA H.; GUTKIND, J. SILVIO; CURTI, CARLOS. SET protein accumulates in HNSCC and contributes to cell survival: Antioxidant defense, Akt phosphorylation and AVOs acidification. Oral Oncology, v. 48, n. 11, p. 1106-1113, NOV 2012. Citações Web of Science: 24.
LEOPOLDINO, ANDREIA M.; SQUARIZE, CRISTIANE H.; GARCIA, CRISTIANA B.; ALMEIDA, LUCIANA O.; PESTANA, CEZAR R.; POLIZELLO, ANA C. M.; UYEMURA, SERGIO A.; TAJARA, ELOIZA H.; GUTKIND, J. SILVIO; CURTI, CARLOS. Accumulation of the SET protein in HEK293T cells and mild oxidative stress: cell survival or death signaling. Molecular and Cellular Biochemistry, v. 363, n. 1-2, p. 65-74, APR 2012. Citações Web of Science: 19.

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