Sepse - estudo da resposta inflamatória: sinalização, participação das células do sistema imunológico, tolerância e intervenções terapêuticas

• Processo: 09/15530-0
• Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Vigência: 01 de maio de 2010 - 31 de dezembro de 2015
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Francisco Garcia Soriano
• Beneficiário: Francisco Garcia Soriano
• Instituição-sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Pesq. associados: Denise Frediani Barbeiro ; Fabiano Pinheiro da Silva ; Heraldo Possolo de Souza ; Hermes Vieira Barbeiro ; Irineu Tadeu Velasco ; Suely Kunimi Kubo Ariga ; Thais Martins de Lima Salgado
• Bolsa(s) vinculada(s): 13/21026-8 - S-nitrosilação de histonas: nova via de regulação epigenética na sepse, BP.PD; 12/07898-0 - Investigação das alterações imunológicas em camundongos submetidos ao modelo animal de sepse por ligação e perfuração cecal (clp) com e sem alterações cerebrais, BP.DR; 11/10885-4 - Análise da endotoxemia no encurtamento do telômero, BP.IC; 09/16288-8 - Efeito da tolerância à endotoxina na nitrosilação de DNA-metilases (DNMTs) e Histona-deacetilases (HDACs), BP.PD
• Assunto(s): Inflamação Sepse Epigênese genética Sistema imune Estresse oxidativo

Resumo

A sepse, SIRS e choque séptico, juntos representam a causa mais importante de morte em UTI de adultos com mortalidade associada de 30-45%. O tratamento permanece de suporte e direcionado para o controle da infecção e correção de distúrbios hemodinâmicos. As consequências da inflamação sistêmica são alterações e lesões orgânicas distantes do sítio infeccioso original: vasodilatação disseminada, depressão miocárdica, consequente perda da perfusão adequada, coagulação intravascular disseminada e lesão isquêmica de múltiplos órgãos, quadro conhecido como sepse grave e choque séptico. As citocinas produzidas estimulam a liberação de outros mediadores inflamatórios como espécies reativas de oxigênio ("reactive oxygen species"- ROS), e óxido nítrico (NO).Dentre os múltiplos mecanismos que controlam a extensão e duração da inflamação induzida pela sinalização através dos receptores Toll-like (TLR), encontram-se a inibição destes receptores por reguladores negativos, a produção de citocinas antinflamatórias e alterações da sinalização TLR. Estes eventos estão diretamente ligados ao fenômeno da tolerância que por sua vez provoca uma hiporresponsividade ao LPS, com a dessensibilização dos TLR. Entretanto, a regulação de expressão gênica através dos TLR envolve centenas de genes com diversas funções regulados diferentemente após a ativação da sinalização TLR. Esta adaptação da resposta imune inata está relacionada aos mecanismos epigenéticos, ou seja, a regulação específica não é devida ao mecanismo de sinal específico e sim é gene-específica através de modificações na cromatina O papel do NO na tolerância tem sido abordado em diversos trabalhos que mostram uma relação entre os efeitos da tolerância e o NO. Zingarelli e colaboradores sugerem que uma atividade sustentada de NOS (Óxido Nítrico Sintase) pode ser um mecanismo benéfico para a indução de tolerância à lipopolissacarídeo. Outro estudo mostra que os efeitos benéficos deflagrados pela tolerância ao LPS são abolidos com o a inibição de NOS. Com o apresentado acima realçamos que alguns dos aspectos relevantes a serem estudados na sepse são: a- participação das diferentes células do sistema imunológico na regulação da resposta inflamatória; b- mecanismos de auto-regulação da expressão gênica das células do sistema imunológico durante a resposta inflamatória; c- medidas terapêuticas que reduzam os danos celulares e teciduais. Os subprojetos deste temático abrangem estes aspectos citados procurando aprofundar o entendimento dos mecanismos de lesão e ao mesmo tempo vislumbrar terapêutica plausível para um ensaio clínico futuro e sua utilização na prática clínica. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

FONSECA, MONIQUE T.; RODRIGUES, ABNER C.; CEZAR, LUANA C.; FUJITA, ANDRE; SORIANO, FRANCISCO G.; STEINER, ALEXANDRE A. Spontaneous hypothermia in human sepsis is a transient, self-limiting, and nonterminal response. Journal of Applied Physiology, v. 120, n. 12, p. 1394-1401, JUN 15 2016. Citações Web of Science: 10.

SORIANO, FRANCISCO GARCIA; GUIDO, MARIA CAROLINA; BARBEIRO, HERMES VIEIRA; CALDINI, ELIA GARCIA; LORIGADOS, CLARA BATISTA; NOGUEIRA, ANTONIO CARLOS. ENDOTOXEMIC MYOCARDIAL DYSFUNCTION: SUBENDOCARDIAL COLLAGEN DEPOSITION RELATED TO CORONARY DRIVING PRESSURE. Shock, v. 42, n. 5, p. 472-479, NOV 2014. Citações Web of Science: 7.

THEOBALDO, MARIANA CARDILLO; LLIMONA, FLAVIA; PETRONI, RICARDO COSTA; RIOS, ESTER CORREIA SARMENTO; VELASCO, IRINEU TADEU; SORIANO, FRANCISCO GARCIA. Hypertonic Saline Solution Drives Neutrophil from Bystander Organ to Infectious Site in Polymicrobial Sepsis: A Cecal Ligation and Puncture Model. PLoS One, v. 8, n. 9 SEP 17 2013. Citações Web of Science: 10.