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Regulação da homeostase redox e resposta integrada a estresse pela dissulfeto isomerase protéica (PDI): mecanismos e papel na fisiopatologia e terapêutica de doenças vasculares

Processo: 09/54764-6
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Temático
Vigência: 01 de junho de 2010 - 31 de maio de 2016
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Francisco Rafael Martins Laurindo
Beneficiário:Francisco Rafael Martins Laurindo
Instituição-sede: Instituto do Coração Professor Euryclides de Jesus Zerbini (INCOR). Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
Pesquisadores principais:Lucia Rossetti Lopes
Bolsa(s) vinculada(s):13/06214-2 - Análise da expressão gênica de chaperonas redox da família da dissulfeto isomerase proteica na Síndrome de Marfan, BP.IC
13/06241-0 - Modelo de interação entre dissulfeto-isomerase proteica e RhoGTPases e seu regulador RhoGDI durante a ativação do complexo NADPH oxidase em células musculares lisas, BP.PD
13/08182-0 - Desenvolvimento de substrate-trapping mutant para identificar substratos da proteína dissulfeto isomerase (PDI), BP.TT
+ mais bolsas vinculadas 13/04334-0 - Mecanismos redox associados à externalização da dissulfeto isomerase proteica (PDI) na superfície celular: potenciais implicações no remodelamento vascular, BP.IC
12/12033-8 - Estudo dos mecanismos moleculares envolvidos na interação dissulfeto isomerase proteica (PDI) e NADPH oxidase: papel da subunidade reguladora p47phox, BP.PD
11/50469-0 - Interação entre dissulfeto isomera interação entre dissulfeto isomerase proteica, rhogdie GTPases da família Rho e ras:identificacao de complexos proteicos, BP.PD
09/51923-6 - Processos redox na fisiopatologia vascular da Síndrome de Marfan: papel da dissulfeto isomerase proteica e sua associação com fibrilina-1 e NADPH oxidase, BP.PD
09/51165-4 - Lipid droplet: possíveis plataformas dinâmicas de integração de processos redox envolvendo NADPH oxidase vascular, BP.PD - menos bolsas vinculadas
Assunto(s):Estresse oxidativo  NADPH oxidase  Endotélio  Arteriosclerose 

Resumo

A homeostase redox depende da produção regulada de espécies reativas de oxigênio (ROS) por sistemas enzimáticos como o complexo NADPH oxidase da familia Nox, a principal fonte de ROS em células vasculares. Estudos recentes de nosso laboratório caracterizaram um importante papel da dissulfeto isomerase proteica (PDI) na regulação da NADPH oxidase. O importante efeito funcional da PDI na NADPH oxidase em diversos tipos celulares, a proximidade física entre a PDI e subunidades do complexo e a importante versatilidade funcional da PDI com respeito à interação com outras proteínas, efeito chaperona, controle redox de proteínas de membrana e tráfego sugerem que o estudo dos mecanismos pelos quais a PDI afeta a NADPH oxidase pode fornecer importantes informações a respeito da regulação da homeostase redox celular pela NADPH oxidase. O objetivo principal deste projeto temático é aprofundar o estudo destes mecanismos. Em paralelo, considerando que a PDI é uma proteína do retículo endoplasmático (RE), trabalhamos ao longo do último projeto temático com a hipótese de que PDI tem papel na convergência entre estresse oxidativo e estresse do RE e coletamos dados indicando essa importante convergência em modelos celulares. É possível que o efeito da PDI na homeostase redox celular em doenças vasculares seja fortemente inserido na presença de estresse do RE. Assim, uma segunda meta de nosso projeto é o entendimento dos efeitos redox da PDI no contexto da convergência entre NADPH oxidase e resposta integrativa celular a estresse do RE. Metas específicas envolvem: 1) desenvolver peptídeos e ferramentas moleculares para perda ou ganho de função da PDI; 2) investigar certas modificações pós-traducionais da PDI; 3) avaliar o papel da PDI na migração celular e possíveis mecanismos redox e não-redox associados; 4) estudar o efeito da PDI na regulação da interação NO-superóxido durante shear stress laminar; 5) investigar o papel de corpúsculos lipídicos como plataformas integrativas de processos redox ligados à NADPH oxidase e PDI; 6) investigar mecanismos pelos quais processos redox, NADPH oxidase e PDI influenciam a adaptação celular a estresse do RE sustentado em modelos celulares; 7) investigar, durante a reparação vascular a uma lesão por angioplastia, o efeito da modulação de expressão da PDI na homeostase redox e em vias de estresse do RE, bem como extensão da camada neoíntima e trombogenicidade endotelial; 8) abordar um efeito da PDI, processos redox e estresse do RE no fenótipo vascular associado à Síndrome de Marfan. Estes resultados podem indicar vias inteiramente inovadoras de intervenções terapêuticas para controle da homeostase redox em doenças vasculares. (AU)

Matéria(s) publicada(s) na Agência FAPESP sobre o auxílio:
Academia Brasileira de Ciências empossa novos membros 
Pós-doutorado em sinalização redox com Bolsa da FAPESP  
PD em biologia redox no Incor com Bolsa da FAPESP 

Publicações científicas (19)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
DE BESSA, TIPHANY CORALIE; PAGANO, ALESSANDRA; SOARES MORETTI, ANA IOCHABEL; SANTOS OLIVEIRA, PERCILLIA VICTORIA; MENDONCA, SAMIR ANDRADE; KOVACIC, HERVE; MARTINS LAURINDO, FRANCISCO RAFAEL. Subverted regulation of Nox1 NADPH oxidase-dependent oxidant generation by protein disulfide isomerase A1 in colon carcinoma cells with overactivated KRas. CELL DEATH & DISEASE, v. 10, FEB 13 2019. Citações Web of Science: 0.
GUIDO, MARIA C.; DEBBAS, VICTOR; SALEMI, VERA M.; TAVARES, ELAINE R.; MEIRELLES, THAYNA; ARAUJO, THAIS L. S.; NOLASCO, PATRICIA; FERREIRA-FILHO, JULIO C. A.; TAKIMURA, CELSO K.; PEREIRA, LYGIA V.; LAURINDO, FRANCISCO R. Effect of the Antioxidant Lipoic Acid in Aortic Phenotype in a Marfan Syndrome Mouse Model. OXIDATIVE MEDICINE AND CELLULAR LONGEVITY, 2018. Citações Web of Science: 0.
MORETTI, ANA I. S.; PAVANELLI, JESSYCA C.; NOLASCO, PATRICIA; LEISEGANG, MATTHIAS S.; TANAKA, LEONARDO Y.; FERNANDES, CAROLINA G.; WOSNIAK, JR., JOAO; KAJIHARA, DANIELA; DIAS, MATHEUS H.; FERNANDES, DENISE C.; JO, HANJOONG; TRAN, NGOC-VINH; EBERSBERGER, INGO; BRANDES, RALF P.; BONATTO, DIEGO; LAURINDO, FRANCISCO R. M. Conserved Gene Microsynteny Unveils Functional Interaction Between Protein Disulfide Isomerase and Rho Guanine-Dissociation Inhibitor Families. SCIENTIFIC REPORTS, v. 7, DEC 8 2017. Citações Web of Science: 5.
TANAKA, LEONARDO Y.; LAURINDO, FRANCISCO R. M. Vascular remodeling: A redox-modulated mechanism of vessel caliber regulation. Free Radical Biology and Medicine, v. 109, n. SI, p. 11-21, AUG 2017. Citações Web of Science: 11.
TANAKA, LEONARDO Y.; LAURINDO, FRANCISCO R. M. Vascular remodeling: A redox-modulated mechanism of vessel caliber regulation. Free Radical Biology and Medicine, v. 109, n. SI, p. 11-21, AUG 2017. Citações Web of Science: 0.
SOARES MORETTI, ANA IOCHABEL; MARTINS LAURINDO, FRANCISCO RAFAEL. Protein disulfide isomerases: Redox connections in and out of the endoplasmic reticulum. Archives of Biochemistry and Biophysics, v. 617, n. SI, p. 106-119, MAR 1 2017. Citações Web of Science: 25.
TREVELIN, SILVIA C.; CARLOS, DANIELA; BERETTA, MATTEO; DA SILVA, JOAO S.; CUNHA, FERNANDO Q. Diabetes Mellitus and Sepsis: A Challenging Association. Shock, v. 47, n. 3, p. 276-287, MAR 2017. Citações Web of Science: 7.
ARAUJO, THAIS L. S.; ZEIDLERA, JULIANNA D.; OLIVEIRA, PERCILLIA V. S.; DIAS, MATHEUS H.; ARMELIN, HUGO A.; LAURINDO, FRANCISCO R. M. Protein disulfide isomerase externalization in endothelial cells follows classical and unconventional routes. Free Radical Biology and Medicine, v. 103, p. 199-208, FEB 2017. Citações Web of Science: 11.
TREVELIN, SILVIA CELLONE; DOS SANTOS, CELIO XAVIER; FERREIRA, RAPHAEL GOMES; LIMA, LARISSA DE SA; SILVA, RANGEL LEAL; SCAVONE, CRISTOFORO; CURI, RUI; CARLOS ALVES-FILHO, JOSE; CUNHA, THIAGO MATTAR; ROXO-JUNIOR, PERSIO; CERVI, MARIA-CELIA; MARTINS LAURINDO, FRANCISCO RAFAEL; HOTHERSALL, JOHN STEPHEN; COBB, ANDREW M.; ZHANG, MIN; IVETIC, ALEKSANDAR; SHAH, AJAY M.; LOPES, LUCIA ROSSETTI; CUNHA, FERNANDO QUEIROZ. Apocynin and Nox2 regulate NF-kappa B by modifying thioredoxin-1 redox-state. SCIENTIFIC REPORTS, v. 6, OCT 4 2016. Citações Web of Science: 8.
TANAKA, LEONARDO Y.; ARAUJO, HANIEL A.; HIRONAKA, GUSTAVO K.; ARAUJO, THAIS L. S.; TAKIMURA, CELSO K.; RODRIGUEZ, ANDRES I.; CASAGRANDE, ANNELISE S.; GUTIERREZ, PAULO S.; LEMOS-NETO, PEDRO ALVES; LAURINDO, FRANCISCO R. M. Peri/Epicellular Protein Disulfide Isomerase Sustains Vascular Lumen Caliber Through an Anticonstrictive Remodeling Effect. Hypertension, v. 67, n. 3, p. 613-622, MAR 2016. Citações Web of Science: 13.
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MEIRELLES, THAYNA; ARAUJO, THAIS L. S.; NOLASCO, PATRICIA; MORETTI, ANA I. S.; GUIDO, MARIA C.; DEBBAS, VICTOR; PEREIRA, LYGIA V.; LAURINDO, FRANCISCO R. Fibrillin-1 mg Delta(lPn) Marfan syndrome mutation associates with preserved proteostasis and bypass of a protein disulfide isomerase-dependent quality checkpoint. INTERNATIONAL JOURNAL OF BIOCHEMISTRY & CELL BIOLOGY, v. 71, p. 81-91, FEB 2016. Citações Web of Science: 5.
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BASSI, E.; LIBERMAN, M.; MARTINATTI, M. K.; BORTOLOTTO, L. A.; LAURINDO, F. R. M. Lipoic acid, but not tempol, preserves vascular compliance and decreases medial calcification in a model of elastocalcinosis. Brazilian Journal of Medical and Biological Research, v. 47, n. 2, p. 119-127, Fev. 2014. Citações Web of Science: 3.
WATANABE, MONICA M.; LAURINDO, FRANCISCO R. M.; FERNANDES, DENISE C. Methods of measuring protein disulfide isomerase activity: a critical overview. FRONTIERS IN CHEMISTRY, v. 2, 2014. Citações Web of Science: 12.
AMANSO, ANGELICA M.; DEBBAS, VICTOR; LAURINDO, FRANCISCO R. M. Proteasome Inhibition Represses Unfolded Protein Response and Nox4, Sensitizing Vascular Cells to Endoplasmic Reticulum Stress-Induced Death. PLoS One, v. 6, n. 1 JAN 26 2011. Citações Web of Science: 24.

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