Regulação da homeostase redox e resposta integrada a estresse pela dissulfeto isomerase protéica (PDI): mecanismos e papel na fisiopatologia e terapêutica de doenças vasculares

• Processo: 09/54764-6
• Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Vigência: 01 de junho de 2010 - 31 de maio de 2016
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Francisco Rafael Martins Laurindo
• Beneficiário: Francisco Rafael Martins Laurindo
• Instituição-sede: Instituto do Coração Professor Euryclides de Jesus Zerbini (INCOR). Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores principais: Lucia Rossetti Lopes
• Bolsa(s) vinculada(s): 13/06214-2 - Análise da expressão gênica de chaperonas redox da família da dissulfeto isomerase protéica na Síndrome de Marfan, BP.IC; 13/06241-0 - Modelo de interação entre dissulfeto-isomerase proteica e RhoGTPases e seu regulador RhoGDI durante a ativação do complexo NADPH oxidase em células musculares lisas, BP.PD; 13/08182-0 - Desenvolvimento de substrate-trapping mutant para identificar substratos da proteína dissulfeto isomerase (PDI), BP.TT; + mais bolsas vinculadas 13/04334-0 - Mecanismos redox associados à externalização da dissulfeto isomerase proteica (PDI) na superfície celular: potenciais implicações no remodelamento vascular, BP.IC; 12/12033-8 - Estudo dos mecanismos moleculares envolvidos na interação Dissulfeto Isomerase Protéica (PDI) e NADPH oxidase: Papel da subunidade reguladora p47phox., BP.PD; 11/50469-0 - Interacao entre dissulfeto isomera interacao entre dissulfeto isomerase proteica, rhogdie gtpases da familia rho e ras:identificacao de complexos proteicos., BP.PD; 09/51923-6 - Processos redox na fisiopatologia vascular da Síndrome de Marfan: papel da dissulfeto isomerase proteica e sua associação com fibrilina-1 e NADPH oxidase, BP.PD; 09/51165-4 - Lipid droplet: possíveis plataformas dinâmicas de integração de processos redox envolvendo NADPH oxidase vascular, BP.PD - menos bolsas vinculadas
• Assunto(s): Estresse oxidativo NADPH oxidase Endotélio Arteriosclerose

Resumo

A homeostase redox depende da produção regulada de espécies reativas de oxigênio (ROS) por sistemas enzimáticos como o complexo NADPH oxidase da familia Nox, a principal fonte de ROS em células vasculares. Estudos recentes de nosso laboratório caracterizaram um importante papel da dissulfeto isomerase proteica (PDI) na regulação da NADPH oxidase. O importante efeito funcional da PDI na NADPH oxidase em diversos tipos celulares, a proximidade física entre a PDI e subunidades do complexo e a importante versatilidade funcional da PDI com respeito à interação com outras proteínas, efeito chaperona, controle redox de proteínas de membrana e tráfego sugerem que o estudo dos mecanismos pelos quais a PDI afeta a NADPH oxidase pode fornecer importantes informações a respeito da regulação da homeostase redox celular pela NADPH oxidase. O objetivo principal deste projeto temático é aprofundar o estudo destes mecanismos. Em paralelo, considerando que a PDI é uma proteína do retículo endoplasmático (RE), trabalhamos ao longo do último projeto temático com a hipótese de que PDI tem papel na convergência entre estresse oxidativo e estresse do RE e coletamos dados indicando essa importante convergência em modelos celulares. É possível que o efeito da PDI na homeostase redox celular em doenças vasculares seja fortemente inserido na presença de estresse do RE. Assim, uma segunda meta de nosso projeto é o entendimento dos efeitos redox da PDI no contexto da convergência entre NADPH oxidase e resposta integrativa celular a estresse do RE. Metas específicas envolvem: 1) desenvolver peptídeos e ferramentas moleculares para perda ou ganho de função da PDI; 2) investigar certas modificações pós-traducionais da PDI; 3) avaliar o papel da PDI na migração celular e possíveis mecanismos redox e não-redox associados; 4) estudar o efeito da PDI na regulação da interação NO-superóxido durante shear stress laminar; 5) investigar o papel de corpúsculos lipídicos como plataformas integrativas de processos redox ligados à NADPH oxidase e PDI; 6) investigar mecanismos pelos quais processos redox, NADPH oxidase e PDI influenciam a adaptação celular a estresse do RE sustentado em modelos celulares; 7) investigar, durante a reparação vascular a uma lesão por angioplastia, o efeito da modulação de expressão da PDI na homeostase redox e em vias de estresse do RE, bem como extensão da camada neoíntima e trombogenicidade endotelial; 8) abordar um efeito da PDI, processos redox e estresse do RE no fenótipo vascular associado à Síndrome de Marfan. Estes resultados podem indicar vias inteiramente inovadoras de intervenções terapêuticas para controle da homeostase redox em doenças vasculares. (AU)

Publicações científicas

(20)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

FERNANDES, DENISE C.; WOSNIAK JR, JOAO; GONCALVES, RENATA C.; TANAKA, LEONARDO Y.; FERNANDES, CAROLINA G.; ZANATTA, DANIELA B.; DE MATTOS, ANA BARBOSA M.; STRAUSS, BRYAN E.; LAURINDO, FRANCISCO R. M. PDIA1 acts as master organizer of NOX1/NOX4 balance and phenotype response in vascular smooth muscle. Free Radical Biology and Medicine, v. 162, p. 603-614, JAN 2021. Citações Web of Science: 0.

DE BESSA, TIPHANY CORALIE; PAGANO, ALESSANDRA; SOARES MORETTI, ANA IOCHABEL; SANTOS OLIVEIRA, PERCILLIA VICTORIA; MENDONCA, SAMIR ANDRADE; KOVACIC, HERVE; MARTINS LAURINDO, FRANCISCO RAFAEL. Subverted regulation of Nox1 NADPH oxidase-dependent oxidant generation by protein disulfide isomerase A1 in colon carcinoma cells with overactivated KRas. CELL DEATH & DISEASE, v. 10, FEB 13 2019. Citações Web of Science: 2.

GIMENEZ, MARCELA; VERISSIMO-FILHO, SIDNEY; WITTIG, ILKA; SCHICKLING, BRANDON M.; HAHNER, FABIAN; SCHUERMANN, CHRISTOPH; NETTO, LUIS E. S.; ROSA, JOSE CESAR; BRANDES, RALF P.; SARTORETTO, SIMONE; CAMARGO, LIVIA DE LUCCA; ABDULKADER, FERNANDO; MILLER, JR., FRANCIS J.; LOPES, LUCIA ROSSETTI. Redox Activation of Nox1 (NADPH Oxidase 1) Involves an Intermolecular Disulfide Bond Between Protein Disulfide Isomerase and p47(phox) in Vascular Smooth Muscle Cells. ARTERIOSCLEROSIS THROMBOSIS AND VASCULAR BIOLOGY, v. 39, n. 2, p. 224-236, FEB 2019. Citações Web of Science: 1.

GUIDO, MARIA C.; DEBBAS, VICTOR; SALEMI, VERA M.; TAVARES, ELAINE R.; MEIRELLES, THAYNA; ARAUJO, THAIS L. S.; NOLASCO, PATRICIA; FERREIRA-FILHO, JULIO C. A.; TAKIMURA, CELSO K.; PEREIRA, LYGIA V.; LAURINDO, FRANCISCO R. Effect of the Antioxidant Lipoic Acid in Aortic Phenotype in a Marfan Syndrome Mouse Model. OXIDATIVE MEDICINE AND CELLULAR LONGEVITY, 2018. Citações Web of Science: 0.

MORETTI, ANA I. S.; PAVANELLI, JESSYCA C.; NOLASCO, PATRICIA; LEISEGANG, MATTHIAS S.; TANAKA, LEONARDO Y.; FERNANDES, CAROLINA G.; WOSNIAK, JR., JOAO; KAJIHARA, DANIELA; DIAS, MATHEUS H.; FERNANDES, DENISE C.; JO, HANJOONG; TRAN, NGOC-VINH; EBERSBERGER, INGO; BRANDES, RALF P.; BONATTO, DIEGO; LAURINDO, FRANCISCO R. M. Conserved Gene Microsynteny Unveils Functional Interaction Between Protein Disulfide Isomerase and Rho Guanine-Dissociation Inhibitor Families. SCIENTIFIC REPORTS, v. 7, DEC 8 2017. Citações Web of Science: 5.

TANAKA, LEONARDO Y.; LAURINDO, FRANCISCO R. M. Vascular remodeling: A redox-modulated mechanism of vessel caliber regulation. Free Radical Biology and Medicine, v. 109, n. SI, p. 11-21, AUG 2017. Citações Web of Science: 15.

TANAKA, LEONARDO Y.; LAURINDO, FRANCISCO R. M. Vascular remodeling: A redox-modulated mechanism of vessel caliber regulation. Free Radical Biology and Medicine, v. 109, n. SI, p. 11-21, AUG 2017. Citações Web of Science: 0.

SOARES MORETTI, ANA IOCHABEL; MARTINS LAURINDO, FRANCISCO RAFAEL. Protein disulfide isomerases: Redox connections in and out of the endoplasmic reticulum. Archives of Biochemistry and Biophysics, v. 617, n. SI, p. 106-119, MAR 1 2017. Citações Web of Science: 34.

TREVELIN, SILVIA C.; CARLOS, DANIELA; BERETTA, MATTEO; DA SILVA, JOAO S.; CUNHA, FERNANDO Q. Diabetes Mellitus and Sepsis: A Challenging Association. Shock, v. 47, n. 3, p. 276-287, MAR 2017. Citações Web of Science: 13.

ARAUJO, THAIS L. S.; ZEIDLERA, JULIANNA D.; OLIVEIRA, PERCILLIA V. S.; DIAS, MATHEUS H.; ARMELIN, HUGO A.; LAURINDO, FRANCISCO R. M. Protein disulfide isomerase externalization in endothelial cells follows classical and unconventional routes. Free Radical Biology and Medicine, v. 103, p. 199-208, FEB 2017. Citações Web of Science: 11.

TREVELIN, SILVIA CELLONE; DOS SANTOS, CELIO XAVIER; FERREIRA, RAPHAEL GOMES; LIMA, LARISSA DE SA; SILVA, RANGEL LEAL; SCAVONE, CRISTOFORO; CURI, RUI; CARLOS ALVES-FILHO, JOSE; CUNHA, THIAGO MATTAR; ROXO-JUNIOR, PERSIO; CERVI, MARIA-CELIA; MARTINS LAURINDO, FRANCISCO RAFAEL; HOTHERSALL, JOHN STEPHEN; COBB, ANDREW M.; ZHANG, MIN; IVETIC, ALEKSANDAR; SHAH, AJAY M.; LOPES, LUCIA ROSSETTI; CUNHA, FERNANDO QUEIROZ. Apocynin and Nox2 regulate NF-kappa B by modifying thioredoxin-1 redox-state. SCIENTIFIC REPORTS, v. 6, OCT 4 2016. Citações Web of Science: 11.

TANAKA, LEONARDO Y.; ARAUJO, HANIEL A.; HIRONAKA, GUSTAVO K.; ARAUJO, THAIS L. S.; TAKIMURA, CELSO K.; RODRIGUEZ, ANDRES I.; CASAGRANDE, ANNELISE S.; GUTIERREZ, PAULO S.; LEMOS-NETO, PEDRO ALVES; LAURINDO, FRANCISCO R. M. Peri/Epicellular Protein Disulfide Isomerase Sustains Vascular Lumen Caliber Through an Anticonstrictive Remodeling Effect. Hypertension, v. 67, n. 3, p. 613-622, MAR 2016. Citações Web of Science: 13.

GIMENEZ, MARCELA; SCHICKLING, BRANDON M.; LOPES, LUCIA R.; MILLER, JR., FRANCIS J. Nox1 in cardiovascular diseases: regulation and pathophysiology. Clinical Science, v. 130, n. 3, p. 151-165, FEB 1 2016. Citações Web of Science: 16.

MEIRELLES, THAYNA; ARAUJO, THAIS L. S.; NOLASCO, PATRICIA; MORETTI, ANA I. S.; GUIDO, MARIA C.; DEBBAS, VICTOR; PEREIRA, LYGIA V.; LAURINDO, FRANCISCO R. Fibrillin-1 mg Delta(lPn) Marfan syndrome mutation associates with preserved proteostasis and bypass of a protein disulfide isomerase-dependent quality checkpoint. INTERNATIONAL JOURNAL OF BIOCHEMISTRY & CELL BIOLOGY, v. 71, p. 81-91, FEB 2016. Citações Web of Science: 5.

DEMASI, MARILENE; SIMOES, VANESSA; BONATTO, DIEGO. Cross-talk between redox regulation and the ubiquitin-proteasome system in mammalian cell differentiation. BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-GENERAL SUBJECTS, v. 1850, n. 8, SI, p. 1594-1606, AUG 2015. Citações Web of Science: 7.

TREVELIN, SILVIA CELLONE; LOPES, LUCIA ROSSETTI. Protein Disulfide Isomerase and Nox: New Partners in Redox Signaling. CURRENT PHARMACEUTICAL DESIGN, v. 21, n. 41, p. 5951-5963, 2015. Citações Web of Science: 17.

LAURINDO, FRANCISCO R. M.; ARAUJO, THAIS L. S.; ABRAHAO, THALITA B. Nox NADPH Oxidases and the Endoplasmic Reticulum. Antioxidants & Redox Signaling, v. 20, n. 17, p. 2755-2775, JUN 10 2014. Citações Web of Science: 66.

WATANABE, MONICA M.; LAURINDO, FRANCISCO R. M.; FERNANDES, DENISE C. Methods of measuring protein disulfide isomerase activity: a critical overview. FRONTIERS IN CHEMISTRY, v. 2, 2014. Citações Web of Science: 14.

AMANSO, ANGELICA M.; DEBBAS, VICTOR; LAURINDO, FRANCISCO R. M. Proteasome Inhibition Represses Unfolded Protein Response and Nox4, Sensitizing Vascular Cells to Endoplasmic Reticulum Stress-Induced Death. PLoS One, v. 6, n. 1 JAN 26 2011. Citações Web of Science: 25.

AMANSO‚ A.M.; DEBBAS‚ V.; LAURINDO‚ F.R.M. Proteasome Inhibition Represses Unfolded Protein Response and Nox4‚ Sensitizing Vascular Cells to Endoplasmic Reticulum Stress-Induced Death. PLoS One, v. 6, n. 1, p. e14591, 2011.