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Diagnóstico molecular das alterações do eixo GHRH-GH-IGF-I

Processo: 00/14092-4
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Temático
Vigência: 01 de outubro de 2001 - 30 de setembro de 2006
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Pesquisador responsável:Ivo Jorge Prado Arnhold
Beneficiário:Ivo Jorge Prado Arnhold
Instituição-sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Pesquisadores principais:Ana Claudia Latronico Xavier ; Berenice Bilharinho de Mendonça
Bolsa(s) vinculada(s):03/13506-8 - Análise da resposta ao tratamento com hormônio de crescimento (GH) em pacientes com deficiência de GH com e sem mutação nos genes GH-1, receptor do GHRH, proup-1 ou HESX-1, BP.IC
02/09687-4 - Estudo in vitro da sensibilidade ao GH de crianças com baixa estatura e investigação dos efeitos dos esteróides sexuais sobre a ação do GH em um modelo celular, BP.PD
99/10692-8 - Estudo dos genes LHX3 e GHRHR em crianças com deficiência congênita de hormônio de crescimento, BP.PD
Assunto(s):Hipófise  Genes  Hipopituitarismo  Hormônio do crescimento  Mutação 

Resumo

A baixa estatura é uma doença comum porém sua etiopatogenia está estabelecida em apenas uma pequena parte dos casos. 0 crescimento somático é dependente da secreção e ação normais do hormônio de crescimento (GH). Vários genes responsáveis pela organogênese hipofisária (HESX-1, LHX3, PROP-1), pela síntese de GH (GHRHR, GH-1) e pela ação do GH (GHR) regulam a síntese e ação do GH com conseqüente influência sobre a estatura. Mutações nestes genes determinam as diferentes etiologias de baixa estatura de origem genética, porém não há um quadro clínico específico para cada defeito. Além disso, a baixa estatura também está presente em algumas síndromes genéticas, que apresentam resposta ao tratamento com GH recombinante. Entretanto a causa da baixa estatura nos portadores destas síndromes não está estabelecida. Os avanços recentes do conhecimento do genoma humano e das técnicas de biologia molecular possibilitam identificar as causas genéticas responsáveis por distúrbios na produção ou ação do GH. A determinação correta da etiologia da baixa estatura por deficiência de GH isolada ou combinada a outras deficiências hípofisárias ou decorrente de síndromes genéticas, é fundamental para o melhor entendimento da organogênese hipofisária e dos eventos envolvidos no controle do eixo GHRH-GH-IGF-I. 0 diagnóstico etiológico permite o aconselhamento genético e um prognóstico mais preciso da doença. A identificação de novas mutações também permite estudar a importância dos resíduos alterados na estrutura e função das proteínas. Durante os últimos 20 anos diagnosticamos e tratamos crianças portadoras de baixa estatura e possuímos um banco de DNA contendo 220 amostras, o que nos permite realizar o estudo dos vários genes que atuam na secreção ou ação do GH. Publicamos trabalhos estudando pacientes brasileiros com deleção do gene GH-1 e com mutações no gene PROP-1 em colaboração com o laboratório do Dr. John Phillips III de Nashville, Tennessee(1,2) e também com mutação no gene PIT-1 em colaboração com o Dr. John Parks de Atlanta, Georgia(3). Mais recentemente, identificamos uma nova mutação no gene PROP-1 em nosso laboratório sendo que o estudo funcional da mutação foi realizado em colaboração com o Dr. Peter Kopp de Chicago, Illinois(4). Apresentamos seis projetos de pesquisa que visam o conhecimento dos genes envolvidos na organogênese hipofisária, na ação do GH e seu receptor e em sindromes genéticas que têm em comum a baixa estatura. O objetivo deste projeto temático é expandir nossa capacidade de identificar mutações nos genes envolvidos na baixa estatura (Figura 1) e implementar técnicas para o estudo funcional das mutações encontradas, tais como ensaio de transativação de gene reporter (luciferase assay), interação proteína-proteína (electrophoresís mobility shift assay) e estudo de splicing pela análise de RNA. O futuro reconhecimento de novos genes envolvidos no eixo GH-IGH-I e na organogênese hipofisária, durante o desenvolvimento deste projeto, permitirá o desenvolvimento de novos subprojetos estudando os pacientes da nossa casuística, cuja etiologia molecular não foi identificada no projeto atual. Relação dos Subprojetos 1. Análise do gene HESX1 em pacientes com deficiência do hormônio decrescimento associada a defeitos da linha média cerebral elou facial; 2. Estudo dos genes LHX3 em crianças com pan-hipopituitarismo; 3. Pesquisa de mutações no gene PROP-1 em pacientes com pan-hipopituitarismo; 4. Estudo dos genes do receptor de GHRIH (GHRHR) e do gene GH-1 em pacientes com deficiência isolada de hormônio de crescimento; 5. Estudo do receptor de GH em crianças com baixa estatura por provável insensibilidade primária ao hormônio de crescimento; 6. Pesquisa de mutações no gene SHOX em pacientes com baixa estatura idiopática e síndrome de Noonan. Referências 1.ArnhoId, I.J.P.; Osorio, M.G.F.; Oliveira, S.B.; Estefan, V.; Kamijo, T.; Krishnamani, M.R.S.; Cogan, J.D. 1998 Clinical And Molecular Characterization Of Brazilian Patients With Growth Hormone Gene Deletions. Brazilian Journal of Medical and Biological Research 31, 491 - 97.2. Cogan J.D., Wu W., Phillips, III J.A., Arnhold I.J.P., Agapito A., Fofanova V., Osorio M.G.F., Bircan I., Moreno A., Mendonca B.B. 1998 The PROP1 2-Base Pair Deletion is a Common Cause of Combined Pituitary Hormone Deficiency J. Clin. Endocrinol. Metab. 83: 3346-3349.3. Arnhold, I.J.P.; Nery, M.; Brown, M.R.; Voss, B.S.; VanderHeyden, M.S.; Addess, M.E.; Hurley, D.L.; Wajchenberg, M.D.; Parks, J.S. 1998 Clinical and Molecular Characterization of Brazilian Patient with Pit-1 Deficiency. J Pediatr Endocrinol. Metab. 11, 623-630.4. Osorio M.G.F., Kopp P., Marui S., Latronico A.C., Mendonca B.B., Arnhold I.J.P. 2000. Combined Pituitary Hormone Deficiency Caused by a Novel Mutation of a Highly Conserved Residue (F88S) in the Homeodomain of PROP-1. J Clin Endocrin Metab. 85 2779-2785. (AU)

Publicações científicas (6)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
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JORGE, ALEXANDER A. L.; SOUZA, SILVIA C.; NISHI, MIRIAM Y.; BILLERBECK, ANA E.; LIBÓRIO, DÉBORA C. C.; KIM, CHONG A.; ARNHOLD, IVO J. P.; MENDONÇA, BERENICE B. SHOX mutations in idiopathic short stature and Leri-Weill dyschondrosteosis: frequency and phenotypic variability. Clinical Endocrinology, v. 66, n. 1, p. 130-135, Jan. 2007.
LIZE V. FERREIRA; SILVIA A.L. SOUZA; LUCIANA R. MONTENEGRO; IVO J.P. ARNHOLD; TITANIA PASQUALINI; JUAN JORGE HEINRICH; ANA CLAUDIA KESELMAN; BERENICE B. MENDONÇA; ALEXANDER A.L. JORGE. Variabilidade do fenótipo de pacientes com síndrome de Noonan com e sem mutações no gene PTPN11. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia e Metabologia, v. 51, n. 3, p. 450-456, Abr. 2007.
MELO‚ M.E.; MARUI‚ S.; CARVALHO‚ L.R.; ARNHOLD‚ I.J.P.; LEITE‚ C.C.; MENDONÇA‚ B.B.; KNOEPFELMACHER‚ M. Hormonal‚ pituitary magnetic resonance‚ LHX4 and HESX1 evaluation in patients with hypopituitarism and ectopic posterior pituitary lobe. Clinical Endocrinology, v. 66, n. 1, p. 95-102, 2007.
JORGE, ALEXANDER A. L.; MARCHISOTTI, FREDERICO G.; MONTENEGRO, LUCIANA R.; CARVALHO, LUCIANI R.; MENDONÇA, BERENICE B.; ARNHOLD, IVO J. P. Growth hormone (GH) pharmacogenetics: influence of GH receptor exon 3 retention or deletion on first-year growth response and final height in patients with severe GH deficiency. JOURNAL OF CLINICAL ENDOCRINOLOGY & METABOLISM, v. 91, n. 3, p. 1076-1080, Mar. 2006.

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