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Inflamação sistêmica em pacientes com caquexia associada ao câncer: mecanismos e estratégias terapêuticas, uma abordagem em medicina translacional

Processo: 12/50079-0
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Temático
Vigência: 01 de julho de 2013 - 31 de março de 2018
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica
Pesquisador responsável:Marilia Cerqueira Leite Seelaender
Beneficiário:Marilia Cerqueira Leite Seelaender
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisadores principais:Claudia Maria da Penha Oller Do Nascimento ; Emerson Franchini
Auxílios(s) vinculado(s):17/21085-5 - 10th international SCWD Conference on cachexia, sarcopenia and muscle wasting, AR.EXT
Bolsa(s) vinculada(s):16/19639-0 - Papel dos microRNAs derivados de tumores na indução da perda de massa muscular em pacientes com Caquexia Cancerígena, BP.PD
16/13810-9 - Caquexia associada ao câncer e metabolismo lipídico: o exercício crônico é capaz de influenciar a localização e perfil de ácidos graxos no músculo?, BP.PD
14/08920-4 - Inflamação sistêmica em pacientes com caquexia associada ao câncer: mecanismos e estratégias terapêuticas, uma abordagem em medicina translacional, BP.TT
+ mais bolsas vinculadas 13/25207-7 - É uma falha na resolução da inflamação no tecido adiposo de pacientes caquéticos?, BP.DD
13/17734-7 - Efeito do treinamento físico aeróbio sobre o infiltrante inflamatório no tumor de pacientes caquéticos e não caquéticos, BP.PD
13/17178-7 - Heterogeneidade do tecido adiposo na caquexia: perfil lipídico dos depósitos subcutâneo e visceral em pacientes com câncer, BP.MS - menos bolsas vinculadas
Assunto(s):Caquexia  Neoplasias  Inflamação  Citocinas 

Resumo

A caquexia e uma síndrome associada à prognose adversa e redução da sobrevida em pacientes com câncer, na qual há intensa espoliação do organismo. Em decorrência da reduzida compreensão de sua etiologia, a síndrome e sub-diagnosticada, em detrimento de apresentar-se em cerca de 40% de todos os pacientes de câncer e 80% daqueles internados. A inflamação sistêmica crônica, para a qual o tecido adiposo branco (TAB) contribui de forma contundente (conforme previamente demonstrado pelo grupo em modelos animais) é uma das principais características da caquexia. É nosso propósito entender o papel do TAB na deflagração e manutenção da inflamação sistêmica na caquexia humana, numa abordagem de medicina translacional. Resultados preliminares obtidos nos últimos 24 meses demonstram que o TAB de pacientes caquéticos sofre infiltração por células do: sistema imunitário, e secreta ativamente fatores inflamatórios, similarmente ao descrito para animais. Considerando que a caquexia detém um caráter sistêmico, investigamos anteriormente em modelos, os efeitos de uma estratégia anti-inflamatória capaz de atingir todos os compartimentos do organismo - o exercício regular de intensidade submáxima - com resultados encorajadores. Assim, um segundo objetivo do presente projeto é testar a hipótese de que tal estratégia é capaz de reverter também à inflamação no TAB humano e, ao reduzir a secreção de fatores inflamatórios por esse tecido, refletir positivamente sobre as alterações associadas à caquexia no fígado, músculo e tumor, que também pretendemos examinar. Após obtenção do termo de consentimento, pacientes do Hospital Universitário (HU) serão distribuídos em 4 grupos: câncer-caquexia, câncer, caquexia e controle. Tais grupos serão subdivididos em Sedentários e Treinados. Esse último será submetido a 6 semanas de exercício em intensidade submáxima (já padronizado e testado nos pacientes do HU, após aprovação do Comitê de Ética). Amostras de plasma e tecidos de pacientes sedentários e treinados serão coletadas durante a cirurgia para excisão de tumor. Pretende-se investigar os efeitos 1) da caquexia e 2) da estratégia anti-inflamatória sobre parâmetros de qualidade de vida; e da biologia do TAB, fígado, músculo esquelético e tumor. Realizar-se-á profunda análise bioquímica, morfológica e molecular, em colaboração com 6 diferentes instituições estrangeiras (NIH, Boston University, Universidade de Barcelona, Universidade de Potsdam, Universidade La Sapienza, CSIC) e 9 grupos de diferentes instituições Brasileiras (UNICAMP, UNIFESP, UMC, RDO-Diagnósticos, ICB-USP, IME-USP, EEFE-USP). Os resultados permitirão a obtenção de informação original sobre os mecanismos moleculares da caquexia, contribuindo de forma direta e contundente para o diagnóstico precoce e preciso da síndrome. O grau de detalhamento pretendido na investigação da inflamação associada à caquexia gerará subsídios para a proposição de marcadores confiáveis, permitindo não apenas o seu diagnóstico, como sua gradação; e assim, o desenvolvimento de um kit diagnóstico patenteável. Adicionalmente, pretende-se estudar em profundidade os possíveis mecanismos reguladores da síndrome inflamatória, frente à hipótese de que o infiltrante imunitário no TAB e/ou a micro-biota intestinal podem determinar a susceptibilidade do paciente ao desenvolvimento de caquexia. Os resultados propiciados pela fase 2 do projeto oferecerão uma estratégia terapêutica para a caquexia com impacto em políticas de saúde pública, posto que o treinamento constitui uma opção de baixo custo e fácil aplicação, desprovida de efeitos colaterais adversos não interferindo com o tratamento quimioterápico e 1 aliviando seus efeitos indesejáveis. Finalmente, a análise estatística dos resultados e de todas as correlações envolvidas, requererá a elaboração de uma plataforma de dados de bioinformática específica. Com esse propósito, 2 dos grupos associados (Universidade de Potsdam e IME-USP) desenvolverão um software patenteável. (AU)

Matéria(s) publicada(s) na Agência FAPESP sobre o auxílio:
Pós-Doutorado em Bioquímica na USP com Bolsa da FAPESP 
Grupo avança no conhecimento sobre a caquexia 
Matéria(s) publicada(s) na Revista Pesquisa FAPESP sobre o auxílio:
Magreza reversível 

Publicações científicas (16)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
PINTO NETO, NELSON INACIO; DE PINHO MURARI, ARIENE SOARES; OYAMA, LILA MISSAE; OTOCH, JOSE PINHATA; MARTINS ALCANTARA, PAULO SERGIO; TOKESHI, FLAVIO; FIGUEREDO, RAQUEL GALVAO; ALVES, MICHELE JOANA; CAROLA CORREIA LIMA, JOANNA DARCK; DE MATOS-NETO, EMIDIO MARQUES; SEELAENDER, MARILIA; OLLER DO NASCIMENTO, CLAUDIA MARIA. Peritumoural adipose tissue pro-inflammatory cytokines are associated with tumoural growth factors in cancer cachexia patients. JOURNAL OF CACHEXIA SARCOPENIA AND MUSCLE, v. 9, n. 6, p. 1101-1108, DEC 2018. Citações Web of Science: 0.
SAITO MIYAGI, MARIANA YASUE; LATANCIA, MARCELA TEATIN; TESTAGROSSA, LEONARDO ABREU; DE ANDRADE-OLIVEIRA, VINICIUS; PEREIRA, WELBERT OLIVEIRA; HIYANE, MEIRE IOSHIE; ENJIU, LUCAS MACERATESI; PISCIOTTANO, MARCUS; LEITE SEELAENDER, MARILIA CERQUEIRA; SARAIVA CAMARA, NIELS OLSEN; AMANO, MARIANE TAMI. Physical exercise contributes to cisplatin-induced nephrotoxicity protection with decreased CD4+T cells activation. Molecular Immunology, v. 101, p. 507-513, SEP 2018. Citações Web of Science: 0.
BIONDO, LUANA A.; BATATINHA, HELENA A.; SOUZA, CAMILA O.; TEIXEIRA, ALEXANDRE A. S.; SILVEIRA, LOREANA S.; ALONSO-VALE, MARIA I.; OYAMA, LILA M.; ALVES, MICHELE J.; SEELAENDER, MARILIA; NETO, JOSE C. R. Metformin Mitigates Fibrosis and Glucose Intolerance Induced by Doxorubicin in Subcutaneous Adipose Tissue. FRONTIERS IN PHARMACOLOGY, v. 9, MAY 8 2018. Citações Web of Science: 1.
MARINHO, RODOLFO; ALCANTARA, PAULO S. M.; OTTOCH, JOSE P.; SEELAENDER, MARILIA. Role of Exosomal MicroRnAs and myomiRs in the Development of Cancer Cachexia-Associated Muscle Wasting. FRONTIERS IN NUTRITION, v. 4, JAN 9 2018. Citações Web of Science: 8.
SILVERIO, RENATA; LIRA, FABIO S.; OYAMA, LILA M.; OLLER DO NASCIMENTO, CLAUDIA M.; OTOCH, JOSE P.; ALCANTARA, PAULO S. M.; BATISTA, JR., MIGUEL L.; SEELAENDER, MARILIA. Lipases and lipid droplet-associated protein expression in subcutaneous white adipose tissue of cachectic patients with cancer. LIPIDS IN HEALTH AND DISEASE, v. 16, AUG 22 2017. Citações Web of Science: 5.
ALVES, MICHELE JOANA; FIGUEREDO, RAQUEL GALVAO; AZEVEDO, FLAVIA FIGUEIREDO; CAVALLARO, DIEGO ALEXANDRE; PINTO NETO, NELSON INACIO; CAROLA LIMA, JOANNA DARCK; MATOS-NETO, EMIDIO; RADLOFF, KATRIN; RICCARDI, DANIELA MENDES; CAMARGO, RODOLFO GONZALEZ; MARTINS DE ALCANTARA, PAULO SERGIO; OTOCH, JOSE PINHATA; BATISTA JUNIOR, MIGUEL LUIZ; SEELAENDER, MARILIA. Adipose tissue fibrosis in human cancer cachexia: the role of TGF beta pathway. BMC CANCER, v. 17, MAR 14 2017. Citações Web of Science: 10.
YAMASHITA, ALEX SHIMURA; DAS NEVES, RODRIGO XAVIER; ROSA-NETO, JOSE CESAR; LIRA, FABIO DOS SANTOS; BATISTA, JR., MIGUEL LUIS; ALCANTARA, PAULO SERGIO; OTOCH, JOSE PINHATA; SEELAENDER, MARILIA. White adipose tissue IFN-gamma expression and signalling along the progression of rodent cancer cachexia. CYTOKINE, v. 89, n. SI, p. 122-126, JAN 2017. Citações Web of Science: 2.
NEVES, RODRIGO X.; ROSA-NETO, JOSE CESAR; YAMASHITA, ALEX S.; MATOS-NETO, EMIDIO M.; RICCARDI, DANIELA M. R.; LIRA, FABIO S.; BATISTA, JR., MIGUEL L.; SEELAENDER, MARILIA. White adipose tissue cells and the progression of cachexia: inflammatory pathways. JOURNAL OF CACHEXIA SARCOPENIA AND MUSCLE, v. 7, n. 2, p. 193-203, MAY 2016. Citações Web of Science: 14.
BATISTA, JR., MIGUEL L.; HENRIQUES, FELIPE S.; NEVES, RODRIGO X.; OLIVAN, MIREIA R.; MATOS-NETO, EMIDIO M.; ALCANTARA, PAULO S. M.; MAXIMIANO, LINDA F.; OTOCH, JOSE P.; ALVES, MICHELE J.; SEELAENDER, MARILIA. Cachexia-associated adipose tissue morphological rearrangement in gastrointestinal cancer patients. JOURNAL OF CACHEXIA SARCOPENIA AND MUSCLE, v. 7, n. 1, p. 37-47, MAR 2016. Citações Web of Science: 28.
DE MATOS-NETO, EMIDIO M.; LIMA, JOANNA D. C. C.; DE PEREIRA, WELBERT O.; FIGUEREDO, RAQUEL G.; RICCARDI, DANIELA M. DOS R.; RADLOFF, KATRIN; DAS NEVES, RODRIGO X.; CAMARGO, RODOLFO G.; MAXIMIANO, LINDA F.; TOKESHI, FLAVIO; OTOCH, JOSE P.; GOLDSZMID, ROMINA; CAMARA, NIELS O. S.; TRINCHIERI, GIORGIO; DE ALCANTARA, PAULO S. M.; SEELAENDER, MARILIA. Systemic Inflammation in Cachexia - Is Tumor Cytokine Expression Profile the Culprit?. FRONTIERS IN IMMUNOLOGY, v. 6, DEC 24 2015. Citações Web of Science: 15.
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CAMARGO, RODOLFO GONZALEZ; DOS REIS RICCARDI, DANIELA MENDES; TEIXEIRA RIBEIRO, HENRIQUE QUINTAS; CARNEVALI, JR., LUIZ CARLOS; DE MATOS-NETO, EMIDIO MARQUES; ENJIU, LUCAS; NEVES, RODRIGO XAVIER; CAROLA CORREIA LIMA, JOANNA DARCK; FIGUEREDO, RAQUEL GALVAO; MARTINS DE ALCANTARA, PAULO SERGIO; MAXIMIANO, LINDA; OTOCH, JOSE; BATISTA, JR., MIGUEL LUIZ; PUESCHEL, GERHARD; SEELAENDER, MARILIA. NF-kappa Bp65 and Expression of Its Pro-Inflammatory Target Genes Are Upregulated in the Subcutaneous Adipose Tissue of Cachectic Cancer Patients. NUTRIENTS, v. 7, n. 6, p. 4465-4479, JUN 2015. Citações Web of Science: 11.
CAMARGO, RODOLFO GONZALEZ; TEIXEIRA RIBEIRO, HENRIQUE QUINTAS; GERALDO, MURILO VIEIRA; MATOS-NETO, EMIDIO; NEVES, RODRIGO XAVIER; CARNEVALI, JR., LUIZ CARLOS; DONATTO, FELIPE FEDRIZZI; ALCANTARA, PAULO S. M.; OTTOCH, JOSE P.; SEELAENDER, MARILIA. Cancer Cachexia and MicroRNAs. Mediators of Inflammation, 2015. Citações Web of Science: 6.
PINTO, NELSON INACIO; CARNIER, JUNE; OYAMA, LILA M.; OTOCH, JOSE PINHATA; ALCANTARA, PAULO SERGIO; TOKESHI, FLAVIO; NASCIMENTO, CLAUDIA M. Cancer as a Proinflammatory Environment: Metastasis and Cachexia. Mediators of Inflammation, 2015. Citações Web of Science: 11.
SAITO MIYAGI, MARIANA YASUE; SEELAENDER, MARILIA; CASTOLDI, ANGELA; DE ALMEIDA, DANILO CANDIDO; NOVA BACURAU, ALINE VILLA; ANDRADE-OLIVEIRA, VINICIUS; ENJIU, LUCAS MACERATESI; PISCIOTTANO, MARCUS; HAYASHIDA, CAROLINE YURI; HIYANE, MEIRE IOSHIE; BRUM, PATRICIA CHAKUR; SARAIVA CAMARA, NIELS OLSEN; AMANO, MARIANE TAMI. Long-Term Aerobic Exercise Protects against Cisplatin-Induced Nephrotoxicity by Modulating the Expression of IL-6 and HO-1. PLoS One, v. 9, n. 10 OCT 1 2014. Citações Web of Science: 12.
LIRA, FABIO SANTOS; ROSA NETO, JOSE CESAR; SEELAENDER, MARILIA. Exercise training as treatment in cancer cachexia. APPLIED PHYSIOLOGY NUTRITION AND METABOLISM, v. 39, n. 6, p. 679-686, JUN 2014. Citações Web of Science: 26.

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