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Desenvolvimento de novos ligantes/drogas com ação agonística seletiva ("biased agonism") para receptores dos sistemas renina-angiotensina e calicreínas-cininas: novas propriedades e novas aplicações biotecnológicas

Processo: 12/20148-0
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Temático
Vigência: 01 de agosto de 2013 - 31 de julho de 2019
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
Pesquisador responsável:Claudio Miguel da Costa Neto
Beneficiário:Claudio Miguel da Costa Neto
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto, SP, Brasil
Pesquisadores principais:Eduardo Brandt de Oliveira ; Marcelo Damário Gomes ; Rosely Oliveira Godinho
Pesq. associados:Vitor Marcel Faça
Auxílios(s) vinculado(s):15/50086-4 - Development of biosensors for monitoring signaling in subcellular compartments: a powerful molecular tool for drug discovery, AP.R
Bolsa(s) vinculada(s):18/10440-1 - Identificação e caracterização de novas fosfatases da via de MAPK/ERK, BP.DR
17/13470-6 - Caracterização farmacológica de diferentes vias de sinalização ativadas por novos análogos de Angiotensina II no receptor AT1, BP.PD
16/08920-0 - Análise comparativa do perfil de sinalização do receptor AT1 após a ativação por agonistas balanceados e tendenciosos ("biased agonists") por abordagem proteômica, BP.DR
+ mais bolsas vinculadas 15/14194-7 - Desenvolvimento e caracterização em larga escala de novos ligantes para o receptor AT1 de angiotensina II com potencial para ativação de vias de sinalização não canônicas, BP.PD
14/20906-7 - Identificação de parceiros moleculares do receptor AT1 de Angiotensina II envolvidos na ativação de uma nova via de sinalização, BP.PD
14/09893-0 - Desenho e síntese de novos ligantes para o receptor AT1 de Angiotensina II: caracterização bioquímica e farmacológica em busca de agonistas tendenciosos (biased agonists), BP.DR
13/15495-5 - Investigação do papel de agonistas tendenciosos ("biased agonists") para o receptor AT1 na formação do complexo de sinalização ligante-receptor-Beta-arrestina-quinases, BP.PD
13/01261-2 - Envolvimento do agonismo seletivo (biased agonism) no tráfego intracelular e sinalização do receptor AT1 de Angiotensina II, BP.PD - menos bolsas vinculadas
Assunto(s):Sistema calicreína-cinina  Sistema renina-angiotensina  Peptídeos 

Resumo

Recentemente a literatura tem dado bastante destaque à importante função dos sistemas renina-angiotensina (SRA) e calicreínas-cininas (SCC) locais; isto é, presentes em tecidos e órgãos originalmente e classicamente não relacionados às funções destes sistemas. O papel clássico dos SRA e SCC envolve o controle da pressão arterial sanguínea e no balanço hidroeletrolítico, através da ação de seus peptídeos vasoativos em receptores acoplados a proteína G (GPCRs), também conhecidos como receptores 7TM. A participação dos sistemas RA e CC, e seus respectivos receptores em situações patológicas que não são relacionadas às funções clássicas destes sistemas tem sido descrita na literatura (para revisão ver Paul et al., 2006; Costa-Neto et al., 2008), incluindo resultados de nosso grupo sobre envolvimentos em epilepsia (Pereira et al., 2008; Pereira et al., 2010; Pereira et al., submetido - Hypertension), inflamação (Souza et al., 2007; Souza e Costa-Neto, 2012), e câncer (Rodrigues-Ferreira et al., 2012b; Rodrigues-Ferreira et al., 2012b; Dillenburg-Pilla et al., submetido - PloS One). Uma das possíveis explicações para a grande relevância médica-farmacêutica dos GPCRs (N.B. cerca de 50% das drogas atualmente comercializadas agem direta ou indiretamente através da modulação da ação de GPCRs), incluindo a diversidade de funções destes receptores, é a capacidade de ativarem diversas vias de sinalização, muitas vezes com diferentes intensidades ou mesmo de forma seletiva, o chamado agonismo seletivo (em Inglês "biased agonism"). Desta forma, o objetivo principal do presente projeto é desenvolver e caracterizar novos ligantes/drogas com atividade agonística seletiva para os receptores GPCRs dos sistemas RA e CC, os quais então, mostrando possuir relevância farmacológica e funcional, permitam futuras aplicações biotecnológicas. Para tanto, os novos agonistas desenvolvidos serão caracterizados em células com expressão heteróloga de GPCRs selvagens, como já descrito por nosso grupo anteriormente (eg. Costa-Neto et al., 2000; Santos et al., 2004; Reis et al., 2007; Santos et al., 2007; Santos et al., 2008; Oliveira et al., 2011; Reis et al., submetido - PNAS). Numa segunda etapa do presente projeto, após a extensiva caracterização bioquímica e farmacológica dos mecanismos de ação dos novos agonistas, estes serão avaliados quanto à modulação da expressão de diferentes alvos moleculares através de abordagem transcriptômica por microarranjos e por abordagem proteômica não dirigida. Acreditamos que o sucesso deste projeto proporcionará: i) a descoberta de novos ligantes/drogas com propriedades seletivas com aplicações fármaco/biotecnológicas; ii) desenvolvimento de uma estrutura biotecnológica sólida para desenvolvimento e descoberta futura de novos ligantes/drogas com ação seletiva. (AU)

Matéria(s) publicada(s) na Agência FAPESP sobre o auxílio:
Pós-Doutorado em Farmacologia Molecular com Bolsa da FAPESP 
Pós-Doutorado em Farmacologia Molecular com Bolsa da FAPESP 
Matéria(s) publicada(s) na Revista Pesquisa FAPESP sobre o auxílio:
Cultura primata 
Melanoma menos severo 
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