Desenvolvimento de novos ligantes/drogas com ação agonística seletiva ("biased agonism") para receptores dos sistemas renina-angiotensina e calicreínas-cininas: novas propriedades e novas aplicações biotecnológicas

• Processo: 12/20148-0
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2013
• Data de Término da vigência: 31 de março de 2020
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
• Pesquisador responsável: Claudio Miguel da Costa Neto
• Beneficiário: Claudio Miguel da Costa Neto
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Pesquisadores principais: Eduardo Brandt de Oliveira ; Marcelo Damário Gomes ; Rosely Oliveira Godinho
• Pesquisadores associados: Vitor Marcel Faça
• Auxílio(s) vinculado(s): 15/50086-4 - Development of biosensors for monitoring signaling in subcellular compartments: a powerful molecular tool for drug discovery, AP.R SPRINT
• Bolsa(s) vinculada(s): 18/13655-9 - Caracterização espaço-temporal da transdução de sinal de receptores acoplados à proteína G (GPCRs) através de novos biossensores baseados na transferência de energia de ressonância de bioluminescência (BRET), BP.PD; 18/10440-1 - Identificação e caracterização de novas fosfatases da via de MAPK/ERK, BP.DR; 17/13470-6 - Caracterização farmacológica de diferentes vias de sinalização ativadas por novos análogos de angiotensina ii no receptor at1., BP.PD; + mais bolsas vinculadas 16/08920-0 - Análise comparativa do perfil de sinalização do receptor AT1 após a ativação por agonistas balanceados e tendenciosos ("biased agonists") por abordagem proteômica., BP.DR; 15/14194-7 - Desenvolvimento e caracterização em larga escala de novos ligantes para o receptor AT1 de angiotensina II com potencial para ativação de vias de sinalização não canônicas, BP.PD; 14/20906-7 - Identificação de parceiros moleculares do receptor AT1 de Angiotensina II envolvidos na ativação de uma nova via de sinalização, BP.PD; 14/09893-0 - Desenho e síntese de novos ligantes para o receptor AT1 de Angiotensina II: caracterização bioquímica e farmacológica em busca de agonistas tendenciosos (biased agonists), BP.DR; 13/15495-5 - Investigação do papel de agonistas tendenciosos ("biased agonists") para o receptor AT1 na formação do complexo de sinalização ligante-receptor-Beta-arrestina-quinases, BP.PD; 13/01261-2 - Envolvimento do agonismo seletivo (biased agonism) no tráfego intracelular e sinalização do receptor AT1 de Angiotensina II, BP.PD - menos bolsas vinculadas
• Assunto(s): Sistema calicreína-cinina Sistema renina-angiotensina Peptídeos
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Agonismo seletivo (biased agonism) | Gpcr | Sinalização | Síntese de peptídios | SIstema calicreína-cininas | Sistema renina-angiotenssina | Receptores acoplados à proteína G

Resumo

Recentemente a literatura tem dado bastante destaque à importante função dos sistemas renina-angiotensina (SRA) e calicreínas-cininas (SCC) locais; isto é, presentes em tecidos e órgãos originalmente e classicamente não relacionados às funções destes sistemas. O papel clássico dos SRA e SCC envolve o controle da pressão arterial sanguínea e no balanço hidroeletrolítico, através da ação de seus peptídeos vasoativos em receptores acoplados a proteína G (GPCRs), também conhecidos como receptores 7TM. A participação dos sistemas RA e CC, e seus respectivos receptores em situações patológicas que não são relacionadas às funções clássicas destes sistemas tem sido descrita na literatura (para revisão ver Paul et al., 2006; Costa-Neto et al., 2008), incluindo resultados de nosso grupo sobre envolvimentos em epilepsia (Pereira et al., 2008; Pereira et al., 2010; Pereira et al., submetido - Hypertension), inflamação (Souza et al., 2007; Souza e Costa-Neto, 2012), e câncer (Rodrigues-Ferreira et al., 2012b; Rodrigues-Ferreira et al., 2012b; Dillenburg-Pilla et al., submetido - PloS One). Uma das possíveis explicações para a grande relevância médica-farmacêutica dos GPCRs (N.B. cerca de 50% das drogas atualmente comercializadas agem direta ou indiretamente através da modulação da ação de GPCRs), incluindo a diversidade de funções destes receptores, é a capacidade de ativarem diversas vias de sinalização, muitas vezes com diferentes intensidades ou mesmo de forma seletiva, o chamado agonismo seletivo (em Inglês "biased agonism"). Desta forma, o objetivo principal do presente projeto é desenvolver e caracterizar novos ligantes/drogas com atividade agonística seletiva para os receptores GPCRs dos sistemas RA e CC, os quais então, mostrando possuir relevância farmacológica e funcional, permitam futuras aplicações biotecnológicas. Para tanto, os novos agonistas desenvolvidos serão caracterizados em células com expressão heteróloga de GPCRs selvagens, como já descrito por nosso grupo anteriormente (eg. Costa-Neto et al., 2000; Santos et al., 2004; Reis et al., 2007; Santos et al., 2007; Santos et al., 2008; Oliveira et al., 2011; Reis et al., submetido - PNAS). Numa segunda etapa do presente projeto, após a extensiva caracterização bioquímica e farmacológica dos mecanismos de ação dos novos agonistas, estes serão avaliados quanto à modulação da expressão de diferentes alvos moleculares através de abordagem transcriptômica por microarranjos e por abordagem proteômica não dirigida. Acreditamos que o sucesso deste projeto proporcionará: i) a descoberta de novos ligantes/drogas com propriedades seletivas com aplicações fármaco/biotecnológicas; ii) desenvolvimento de uma estrutura biotecnológica sólida para desenvolvimento e descoberta futura de novos ligantes/drogas com ação seletiva. (AU)

Publicações científicas

(14)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

NAMKUNG, YOON; LEGOUILL, CHRISTIAN; KUMAR, SAHIL; CAO, YUBO; TEIXEIRA, LARISSA B.; LUKASHEVA, VIKTORIYA; GIUBILARO, JENNA; SIMOES, SARAH C.; LONGPRE, JEAN-MICHEL; DEVOST, DOMINIC; et al. Functional selectivity profiling of the angiotensin II type 1 receptor using pathway-wide BRET signaling sensors. Science Signaling, v. 11, n. 559, DEC 4 2018. (12/20148-0)

PARREIRAS-E-SILVA, LUCAS T.; VARGAS-PINILLA, PEDRO; DUARTE, DIEGO A.; LONGO, DANAE; ESPINOZA PARDO, GRACE VIOLETA; FINKLER, ANDREA DULOR; PAIXAO-CORTES, VANESSA RODRIGUES; PARE, PAMELA; ROVARIS, DIEGO L.; OLIVEIRA, EDUARDO B.; et al. Functional New World monkey oxytocin forms elicit an altered signaling profile and promotes parental care in rats. PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA, v. 114, n. 34, p. 9044-9049, AUG 22 2017. (12/20148-0, 15/50086-4)

TEIXEIRA, LARISSA B.; PARREIRAS-E-SILVA, LUCAS T.; BRUDER-NASCIMENTO, THIAGO; DUARTE, DIEGO A.; SIMOES, SARAH C.; COSTA, RAFAEL M.; RODRIGUEZ, DEISY Y.; FERREIRA, PEDRO A. B.; SILVA, CARLOS A. A.; ABRAO, EMILIANA P.; et al. Ang-(1-7) is an endogenous beta-arrestin-biased agonist of the AT(1) receptor with protective action in cardiac hypertrophy. SCIENTIFIC REPORTS, v. 7, SEP 19 2017. (12/20148-0, 13/08216-2, 15/50086-4)

MARIA, ANDREA G.; DILLENBURG-PILLA, PATRICIA; REIS, ROSANA I.; FLORIANO, ELAINE M.; TEFE-SILVA, CRISTIANE; RAMOS, SIMONE G.; PESQUERO, JOAO B.; NAHMIAS, CLARA; COSTA-NETO, CLAUDIO M.. Host kinin B1 receptor plays a protective role against melanoma progression. SCIENTIFIC REPORTS, v. 6, FEB 22 2016. (11/02144-4, 10/13346-4, 12/20148-0)

SILVA, RAFAELA R.; PARREIRAS-E-SILVA, LUCAS T.; POMPEU, THAIS E. T.; DUARTE, DIEGO A.; FRAGA, CARLOS A. M.; BARREIRO, ELIEZER J.; MENEGATTI, RICARDO; COSTA-NETO, CLAUDIO M.; NOEL, FRANCOIS. Evaluation of Functional Selectivity of Haloperidol, Clozapine, and LASSBio-579, an Experimental Compound With Antipsychotic-Like Actions in Rodents, at G Protein and Arrestin Signaling Downstream of the Dopamine D-2 Receptor. FRONTIERS IN PHARMACOLOGY, v. 10, JUN 4 2019. (12/20148-0)

CORREA, MICHELLE F.; BARBOSA, ALEFE J. R.; TEIXEIRA, LARISSA B.; DUARTE, DIEGO A.; SIMOES, SARAH C.; PARREIRAS-E-SILVA, LUCAS T.; BALBINO, ALEKSANDRO M.; LANDGRAF, RICHARDT G.; BOUVIER, MICHEL; COSTA-NETO, CLAUDIO M.; et al. Pharmacological Characterization of 5-Substituted 1-[(2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl)methyl]piperazines: Novel Antagonists for the Histamine H-3 and H-4 Receptors with Anti-inflammatory Potential. FRONTIERS IN PHARMACOLOGY, v. 8, NOV 14 2017. (12/20148-0, 17/02042-3, 16/23139-2, 16/25028-3, 13/20479-9)

DUARTE, DIEGO A.; PARREIRAS-E-SILVA, LUCAS T.; OLIVEIRA, EDUARDO B.; BOUVIER, MICHEL; COSTA-NETO, CLAUDIO M.. Angiotensin II Type 1 Receptor Tachyphylaxis Is Defined by Agonist Residence Time. Hypertension, v. 79, n. 1, p. 115-125, JAN 2022. (16/15914-6, 18/13655-9, 12/20148-0, 16/24120-3, 14/09893-0)

CORRE, MICHELLE F.; BALICO-SILVA, ANDRE L.; KISS, DORA J.; FERNANDES, GUSTAVO A. B.; MARASCHIN, JHONATAN C.; PARREIRAS-E-SILVA, LUCAS T.; VARELA, MARINA T.; SIMOES, SARAH C.; BOUVIER, MICHEL; KESERU, GYORGY M.; et al. Novel potent (dihydro)benzofuranyl piperazines as human histamine receptor ligands - Functional characterization and modeling studies on H-3 and H(4 )receptors. Bioorganic & Medicinal Chemistry, v. 30, JAN 15 2021. (16/24120-3, 17/05441-6, 12/20148-0, 16/25028-3, 18/03918-2, 18/00153-5, 16/08920-0, 16/23139-2)

NAMKUNG, YOON; LEGOUILL, CHRISTIAN; KUMAR, SAHIL; CAO, YUBO; TEIXEIRA, LARISSA B.; LUKASHEVA, VIKTORIYA; GIUBILARO, JENNA; SIMOES, SARAH C.; LONGPRE, JEAN-MICHEL; DEVOST, DOMINIC; et al. Functional selectivity profiling of the angiotensin II type 1 receptor using pathway-wide BRET signaling sensors. SCIENCE SIGNALING, v. 11, n. 559, p. 20-pg., 2018-12-04. (12/20148-0)

MARIA, ANDREA GUTIERREZ; DILLEMBURG-PILLA, PATRICIA; DURAND, MARINA DE TOLEDO; FLORIANO, ELAINE MEDEIROS; MANFIOLLI, ADRIANA OLIVEIRA; RAMOS, SIMONE GUSMAO; PESQUERO, JOAO BOSCO; NAHMIAS, CLARA; COSTA-NETO, CLAUDIO M.. Activation of the Kinin B1 Receptor by Its Agonist Reduces Melanoma Metastasis by Playing a Dual Effect on Tumor Cells and Host Immune Response. FRONTIERS IN PHARMACOLOGY, v. 10, SEP 25 2019. (11/02144-4, 10/13346-4, 12/20148-0)

SIMOES, SARAH C.; BALICO-SILVA, ANDRE L.; PARREIRAS-E-SILVA, LUCAS T.; BITENCOURT, ANDRE L. B.; BOUVIER, MICHEL; COSTA-NETO, CLAUDIO M.. Signal Transduction Profiling of Angiotensin II Type 1 Receptor With Mutations Associated to Atrial Fibrillation in Humans. FRONTIERS IN PHARMACOLOGY, v. 11, DEC 22 2020. (16/08920-0, 12/20148-0, 16/24120-3, 15/50086-4)

SANTOS, GEISA A.; DUARTE, DIEGO A.; PARREIRAS-E-SILVA, LUCAS T.; TEIXEIRA, FELIPE R.; SILVA-ROCHAY, RAFAEL; OLIVEIRA, EDUARDO B.; BOUVIER, MICHEL; COSTA-NETO, CLAUDIO M.. Comparative analyses of downstream signal transduction targets modulated after activation of the AT(1) receptor by two beta-arrestin-biased agonists. FRONTIERS IN PHARMACOLOGY, v. 6, JUL 1 2015. (12/20148-0)

COSTA-NETO, CLAUDIO M.; PARREIRAS-E-SILVA, LUCAS T.; BOUVIER, MICHEL. A Pluridimensional View of Biased Agonism. MOLECULAR PHARMACOLOGY, v. 90, n. 5, p. 587-595, NOV 1 2016. (12/20148-0, 15/50086-4)

DUARTE, DIEGO ANGELO; PARREIRAS-E-SILVA, LUCAS TABAJARA; DE OLIVEIRA, EDUARDO BRANDT; BOUVIER, MICHEL; DA COSTA-NETO, CLAUDIO MIGUEL. Molecular Insights into Tachyphylaxis Phenomenon in the Angiotensin II Type 1 Receptor. FASEB JOURNAL, v. 32, n. 1, p. 2-pg., 2018-04-01. (14/09893-0, 12/20148-0)