Estudo dos mecanismos protetores induzidos pela vacinação de camundongos com anticorpos de fusão capazes de direcionar proteínas do vírus da dengue para células dendríticas

• Processo: 13/11442-4
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2013
• Data de Término da vigência: 29 de fevereiro de 2016
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Aplicada
• Pesquisador responsável: Silvia Beatriz Boscardin
• Beneficiário: Silvia Beatriz Boscardin
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Luis Carlos de Souza Ferreira
• Assunto(s): Vírus da dengue Imunização Células dendríticas Anticorpos monoclonais Linfócitos T CD4-positivos Imunidade inata
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: anticorpos monoclonais de fusão | células dendríticas | Dengue | imunização | desenvolvimento de vacinas

Resumo

As células dendríticas (DCs) possuem importância crítica na interação entre o sistema imune inato e adaptativo, fagocitando antígenos e apresentando-os para linfócitos, sendo capazes de induzir tolerância ou fortes respostas adaptativas contra os patógenos. Esta propriedade faz com que estas células sejam um interessante alvo para o desenvolvimento de novas estratégias vacinais. Nos últimos 4 anos, implantamos pela primeira vez no Brasil uma estratégia que visa o direcionamento de antígenos para as DCs in vivo. Esta estratégia consiste na utilização de um anticorpo monoclonal (mAb) contra um receptor presente na superfície da DC em fusão com o antígeno de interesse. A administração de baixas doses do mAb de fusão, na presença de estímulos de maturação para as DCs, é capaz de ativar células T antígeno-específicas e induzir a produção de altos títulos de anticorpos contra o antígeno. Atualmente as DCs constituem uma população de células bastante heterogênea. Alguns marcadores de superfície são capazes de definir subpopulações que possuem capacidades diferentes para processar e apresentar antígenos, sendo esta capacidade diferencial a responsável pela ativação de populações específicas de células T. Em projeto anterior (ver artigo submetido em "outros documentos" no SAGE), fomos capazes de direcionar a proteína não-estrutural 1 (NS1) do vírus da dengue para duas subpopulações de DCs. O direcionamento do antígeno para a população que expressa o receptor endocítico DEC205 induziu forte resposta imune anti-NS1 e foi capaz de proteger animais contra um desafio com o vírus DENV-2 (cepa NGC), quando utilizamos poly I:C como adjuvante. Esta resposta parece ser mediada principalmente por linfócitos T, porém a participação dos anticorpos na patogenia ou proteção também precisa ser estudada em maiores detalhes. Com o intuito de estudar melhor a resposta mediada por pelos linfócitos T, pretendemos mapear o(s) epitopo(s) específico(s) presente(s) na NS1 que é (são) responsáveis pela geração das células T CD4+ específicas e protetoras em nosso modelo. O papel dos anticorpos anti-NS1 na proteção ou patogenia da doença será estudado através de ensaios de transferência passiva e através da análise da função plaquetária nos animais imunizados. Além da proteína NS1, a proteína do envelope (E) do vírus da dengue também é alvo do sistema imune e anticorpos que a reconhecem podem ter atividade neutralizante. Por outro lado, há relatos de que tais anticorpos podem também ter efeito deletério e contribuir para a patogenia da doença. Para estudar o papel dos anticorpos anti-E em nosso modelo de direcionamento, pretendemos gerar mAbs de fusão (±DEC ou ±DCIR2) com a proteína E e avaliar cada componente de resposta imune anti-E na proteção e/ou patogenia da doença. Em resumo, neste projeto pretendemos então analisar o papel das respostas imunes celular e humoral na proteção ou na patogenia da dengue quando as proteínas NS1 e E são direcionadas para duas populações distintas de DCs. (AU)

Publicações científicas

(10)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

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