Estudo dos mecanismos protetores induzidos pela vacinação de camundongos com anticorpos de fusão capazes de direcionar proteínas do vírus da dengue para células dendríticas

• Processo: 13/11442-4
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Vigência: 01 de setembro de 2013 - 29 de fevereiro de 2016
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Aplicada
• Pesquisador responsável: Silvia Beatriz Boscardin
• Beneficiário: Silvia Beatriz Boscardin
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Luis Carlos de Souza Ferreira
• Assunto(s): Vírus da dengue Imunização Células dendríticas Anticorpos monoclonais Linfócitos T CD4-positivos Imunidade inata
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: anticorpos monoclonais de fusão | células dendríticas | Dengue | imunização | desenvolvimento de vacinas

Resumo

As células dendríticas (DCs) possuem importância crítica na interação entre o sistema imune inato e adaptativo, fagocitando antígenos e apresentando-os para linfócitos, sendo capazes de induzir tolerância ou fortes respostas adaptativas contra os patógenos. Esta propriedade faz com que estas células sejam um interessante alvo para o desenvolvimento de novas estratégias vacinais. Nos últimos 4 anos, implantamos pela primeira vez no Brasil uma estratégia que visa o direcionamento de antígenos para as DCs in vivo. Esta estratégia consiste na utilização de um anticorpo monoclonal (mAb) contra um receptor presente na superfície da DC em fusão com o antígeno de interesse. A administração de baixas doses do mAb de fusão, na presença de estímulos de maturação para as DCs, é capaz de ativar células T antígeno-específicas e induzir a produção de altos títulos de anticorpos contra o antígeno. Atualmente as DCs constituem uma população de células bastante heterogênea. Alguns marcadores de superfície são capazes de definir subpopulações que possuem capacidades diferentes para processar e apresentar antígenos, sendo esta capacidade diferencial a responsável pela ativação de populações específicas de células T. Em projeto anterior (ver artigo submetido em "outros documentos" no SAGE), fomos capazes de direcionar a proteína não-estrutural 1 (NS1) do vírus da dengue para duas subpopulações de DCs. O direcionamento do antígeno para a população que expressa o receptor endocítico DEC205 induziu forte resposta imune anti-NS1 e foi capaz de proteger animais contra um desafio com o vírus DENV-2 (cepa NGC), quando utilizamos poly I:C como adjuvante. Esta resposta parece ser mediada principalmente por linfócitos T, porém a participação dos anticorpos na patogenia ou proteção também precisa ser estudada em maiores detalhes. Com o intuito de estudar melhor a resposta mediada por pelos linfócitos T, pretendemos mapear o(s) epitopo(s) específico(s) presente(s) na NS1 que é (são) responsáveis pela geração das células T CD4+ específicas e protetoras em nosso modelo. O papel dos anticorpos anti-NS1 na proteção ou patogenia da doença será estudado através de ensaios de transferência passiva e através da análise da função plaquetária nos animais imunizados. Além da proteína NS1, a proteína do envelope (E) do vírus da dengue também é alvo do sistema imune e anticorpos que a reconhecem podem ter atividade neutralizante. Por outro lado, há relatos de que tais anticorpos podem também ter efeito deletério e contribuir para a patogenia da doença. Para estudar o papel dos anticorpos anti-E em nosso modelo de direcionamento, pretendemos gerar mAbs de fusão (±DEC ou ±DCIR2) com a proteína E e avaliar cada componente de resposta imune anti-E na proteção e/ou patogenia da doença. Em resumo, neste projeto pretendemos então analisar o papel das respostas imunes celular e humoral na proteção ou na patogenia da dengue quando as proteínas NS1 e E são direcionadas para duas populações distintas de DCs. (AU)

Publicações científicas

(10)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

AMORIM, KELLY N. S.; CHAGAS, DANIELE C. G.; SULCZEWSKI, FERNANDO B.; BOSCARDIN, SILVIA B.. Dendritic Cells and Their Multiple Roles during Malaria Infection. CLINICAL & DEVELOPMENTAL IMMUNOLOGY, 2016. (13/11442-4, 07/08648-9)

APOSTOLICO, JULIANA DE SOUZA; SANTOS LUNARDELLI, VICTORIA ALVES; COIRADA, FERNANDA CAROLINE; BOSCARDIN, SILVIA BEATRIZ; ROSA, DANIELA SANTORO. Adjuvants: Classification, Modus Operandi, and Licensing. CLINICAL & DEVELOPMENTAL IMMUNOLOGY, 2016. (14/15061-8, 13/11442-4)

PEREIRA, LENNON RAMOS; VICENTIN, ELAINE CRISTINA MATOS; PEREIRA, SARA ARAUJO; MAEDA, DENICAR LINA NASCIMENTO FABRIS; ALVES, RUBENS PRINCE DOS SANTOS; ANDREATA-SANTOS, ROBERT; SOUSA, FRANCIELLE TRAMONTINI GOMES DE; YAMAMOTO, MARCIO MASSAO; CASTRO-AMARANTE, MARIA FERNANDA; FAVARO, MARIANNA TEIXEIRA DE PINHO; et al. Intradermal Delivery of Dendritic Cell-Targeting Chimeric mAbs Genetically Fused to Type 2 Dengue Virus Nonstructural Protein 1. VACCINES, v. 8, n. 4, DEC 2020. (13/26942-2, 14/04303-0, 16/05570-8, 13/01702-9, 13/11442-4, 14/17595-0, 13/01690-0)

ANTONIALLI, RENAN; SULCZEWSKI, FERNANDO BANDEIRA; DA SILVA AMORIM, KELLY NAZARE; ALMEIDA, BIANCA DA SILVA; FERREIRA, NATALIA SOARES; YAMAMOTO, MARCIO MASSAO; SOARES, IRENE SILVA; DE SOUZA FERREIRA, LUIS CARLOS; ROSA, DANIELA SANTORO; BOSCARDIN, SILVIA BEATRIZ. CpG Oligodeoxinucleotides and Flagellin Modulate the Immune Response to Antigens Targeted to CD8 alpha(+) and CD8 alpha(-) Conventional Dendritic Cell Subsets. FRONTIERS IN IMMUNOLOGY, v. 8, DEC 4 2017. (14/50631-0, 13/11442-4, 15/18874-2)

SANTOS SOUZA, HIGO FERNANDO; ALMEIDA, BIANCA DA SILVA; BOSCARDIN, SILVIA BEATRIZ. Early dengue virus interactions: the role of dendritic cells during infection. VIRUS RESEARCH, v. 223, p. 88-98, SEP 2 2016. (13/11442-4, 14/50631-0)

ZANETI, ARTHUR BARUEL; YAMAMOTO, MARCIO MASSAO; SULCZEWSKI, FERNANDO BANDEIRA; ALMEIDA, BIANCA DA SILVA; SANTOS SOUZA, HIGO FERNANDO; FERREIRA, NATALIA SOARES; NASCIMENTO FABRIS MAEDA, DENICAR LINA; SALES, NATIELY SILVA; ROSA, DANIELA SANTORO; DE SOUZA FERREIRA, LUIS CARLOS; et al. Dendritic Cell Targeting Using a DNA Vaccine Induces Specific Antibodies and CD4(+) T Cells to the Dengue Virus Envelope Protein Domain III. FRONTIERS IN IMMUNOLOGY, v. 10, JAN 29 2019. (16/04477-4, 13/11442-4, 14/50631-0, 14/17595-0, 15/16565-2, 14/15061-8, 15/18874-2)

AMORIM, KELLY N. S.; RAMPAZO, ELINE V.; ANTONIALLI, RENAN; YAMAMOTO, MARCIO M.; RODRIGUES, MAURICIO M.; SOARES, IRENE S.; BOSCARDIN, SILVIA B.. The presence of T cell epitopes is important for induction of antibody responses against antigens directed to DEC205(+) dendritic cells. SCIENTIFIC REPORTS, v. 6, DEC 21 2016. (13/11442-4, 07/08648-9)

APOSTOLICO, JULIANA DE SOUZA; SANTOS LUNARDELLI, VICTORIA ALVES; YAMAMOTO, MARCIO MASSAO; SANTOS SOUZA, HIGO FERNANDO; CUNHA-NETO, EDECIO; BOSCARDIN, SILVIA BEATRIZ; ROSA, DANIELA SANTORO. Dendritic Cell Targeting Effectively Boosts T Cell Responses Elicited by an HIV Multiepitope DNA Vaccine. FRONTIERS IN IMMUNOLOGY, v. 8, FEB 7 2017. (14/15061-8, 13/11442-4)

AMORIM, KELLY N. S.; CHAGAS, DANIELE C. G.; SULCZEWSKI, FERNANDO B.; BOSCARDIN, SILVIA B.. Dendritic Cells and Their Multiple Roles during Malaria Infection. JOURNAL OF IMMUNOLOGY RESEARCH, v. 2016, p. 11-pg., 2016-01-01. (07/08648-9, 13/11442-4)

APOSTOLICO, JULIANA DE SOUZA; SANTOS LUNARDELLI, VICTORIA ALVES; COIRADA, FERNANDA CAROLINE; BOSCARDIN, SILVIA BEATRIZ; ROSA, DANIELA SANTORO. Adjuvants: Classification, Modus Operandi, and Licensing. JOURNAL OF IMMUNOLOGY RESEARCH, v. 2016, p. 16-pg., 2016-01-01. (13/11442-4, 14/15061-8)